制备5-联苯-4-基-2-甲基戊酸衍生物的方法和中间体

摘要

本发明涉及生产NEP抑制剂或其前药的方法，特别是包含作为骨架的γ-氨基-δ-联苯基-α-甲基链烷酸或酸酯的NEP抑制剂。详细来讲，本发明的新方法与用于制备上述NEP抑制剂的中间体的合成有关，所述抑制剂也称为式(1)化合物或其盐，在式(1)中，R1和R2彼此独立为氢或氮保护基团，R3为羧基或酯基，优选羧基或烷基酯。

主权项

1.制备式(7)化合物或其盐的方法：其中R1为氢或氮保护基团，R6和R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，所述方法包括使得式(8)化合物或其盐：其中R1为氢或氮保护基团，-与式(13)、(14)或(15)的胺及任选的盐反应，所述盐例如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐或离子液体；-或与通过将式(18)化合物与式M-O-R8的醇盐混合而制备的化合物反应，并且任选采用盐M1X’处理所述化合物；-或与其混合物反应；其中：每个R6和每个R7独立为烷基、芳基、芳基烷基、环烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成环，该环可以是饱和的或不饱和的并且可以任选含有一或多个杂原子，如氮、氧或硫，同时该环还含有3-8个、例如4-7个环原子，每个R8独立为烷基、芳基或芳基烷基；X和X’独立为阴离子，例如，卤离子、磺酸阴离子，烷基硫酸盐阴离子、四卤代金属离子(tetrahalometalate)，例如四氯代金属离子，六氟磷酸根，六氟锑酸根，四氟硼酸根，高氯酸根，醇盐离子R8-O-，其中R8如上所定义，甲酸根或三溴化物；M为碱金属或碱土金属；并且M1为碱金属、碱土金属或铵；获得式(7)化合物。