抑制细胞色素P450的组合物和方法

摘要

本发明提供一种抑制细胞色素P450酶的方法，可用于通过防止药物或其他分子被细胞色素P450降解来改善疾病的治疗。提供了药品组合物，其作为增强剂改善药物动力学，提高生物利用度和提高在体内发生的被细胞色素P450酶降解的药物的治疗效果。

主权项

1.一种抑制细胞色素P450单加氧酶的方法，包括给予患者下式代表的化合物：X-A-B-X’其中：X是亲脂基团，其包含1到12个碳原子，任选地包括1到3个独立地选自O、S和N的杂原子，A是-OCON(R2)-、-S(O)_nN(R2)-、-CON(R2)-、-COCO(NR2)-、-N(R2)CON(R2)-、-N(R2)S(O)_nN(R2)-、N(R2)CO或者-N(R2)COO-；B是-(CG₁G₂)_m-，其中m是2-6并且其中G₁和G₂相同或不同并且其中每个G₁和G₂独立地选自键、H、卤素、卤代烷基、OR、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的杂环烷基，其中每一个任选的取代基都独立地选自：烷基、卤素、氰基、CF₃、OR、C₃-C₇环烷基、C₅-C₇环烯基、R6、OR2、SR2、N(R2)₂、OR3、SR3、NR2R3、OR6、SR6和NR2R6，并且其中G₁和G₂与和它们连接的原子一起，任选地可以形成一个3-7元碳环或包含最多3个选自N、S和O的杂原子的杂环，并且其中所述的环可任选地被最多3个R7基团取代，X’是其中J选自：-N(D)-SO_n-、-N(D)-CO_n-、-N(D)-(R8)_q-、-N(CO-D)-(R8)_q-、-N(SO_n-D)-(R8)_q-、-SO_n-N(D)-(R₈)_q-或-CO_n-N(D)-(R8)_q-，其中D选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳杂基、杂芳基烷基或芳烷基、O-烷基、O-环烷基、O-环烷基烷基、O-杂环烷基、O-杂环烷基烷基、O-杂芳基烷基O-芳烷基、N(R2)-烷基、N(R2)-环烷基、N(R2)-环烷基烷基、N(R2)-杂环烷基、N(R2)-杂环烷基烷基、N(R2)-杂芳基烷基、N(R2)-芳烷基，其中D任选地被烷基、卤素、硝基、氰基、O-烷基、或S-烷基取代；其中R是H、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基和杂芳基烷基；其中每个R2独立地选自：H、C₁-C₁₂烷基、C₃-C₈环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基和杂环烷基，每一个基团进一步任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代：C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₅-C₈环烯基、杂环基；卤素、OR、ROH、R-卤素、NO₂、CN、CO_nR、CON(R)₂、C(S)R、C(S)N(R)₂、SO_nN(R)₂、SR、SO_nR、N(R)₂、N(R)CO_nR、NRS(O)_nR、NRC[＝N(R)]N(R)₂、N(R)N(R)CO_nR、NRPO_nN(R)₂、NRPO_nOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)₂、＝NR、＝NNRC(O)N(R)₂、＝NNRCO_nR、＝NNRS(O)_nN(R)₂和＝NNRS(O)_n(R)；或每个R2独立地选自C₁-C₆烷基；被芳基或杂芳基取代；所述基团任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、NO₂、CN、CO_nR、CON(R)₂、C(S)R、C(S)N(R)₂、SO_nN(R)₂、SR、SO_nR、N(R)₂、N(R)CO_nR、NRS(O)_nR、NRC[＝N(R)]N(R)₂、N(R)N(R)CO_nR、NRPO_nN(R)₂、NRPO_nOR；R3是C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₅-C₈环烯基、或杂环基；所述基团任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代：卤素、OR2、R2-OH、R2-卤素、NO₂、CN、CO_nR2、C(O)N(R2)₂、C(O)N(R2)N(R2)₂、C(S)R2、C(S)N(R2)₂、S(O)_nN(R2)₂、SR2、SO_nR2、N(R)₂、N(R2)CO_nR2、NR2S(O)_nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)₂、N(R2)N(R2)CO_nR2、氧代、＝N-OR2、＝N-N(R2)₂、＝NR2、＝NNRC(O)N(R2)₂、＝NNR2C(O)_nR2、＝NNR2S(O)_nN(R2)₂和＝NNR2S(O)_n(R2)；R6是芳基或芳杂基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自由下列组成的组的基团任选取代：芳基、杂芳基、R2、R3、卤素、OR2、R2OH、R2-卤素、NO₂、CN、CO_nR2、C(O)N(R2)₂、C(O)N(R2)N(R2)₂、C(S)R2、C(S)N(R2)₂、S(O)_nN(R2)₂、SR2、SO_nR2、N(R)₂、N(R2)CO_nR2、NR2S(O)_nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)₂、N(R2)N(R2)CO_nR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)₂和OC(S)N(R2)₂；R7是H、氧代、C₁-C₁₂烷基；C₃-C₈环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环烷基，每个基团进一步任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代：C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₅-C₈环烯基、杂环基；卤素、OR、ROH、R-卤素、NO₂、CN、CO_nR、CON(R)₂、C(S)R、C(S)N(R)₂、SO_nN(R)₂、SR、SO_nR、N(R)₂、N(R)CO_nR、NRS(O)_nR、NR[＝N(R)]N(R)₂、N(R)N(R)CO_nR、NRPO_nN(R)₂、NRPO_nOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)₂、＝NR、＝NNRC(O)N(R)₂、＝NNRCO_nR、＝NNRS(O)_nN(R)₂和＝NNRS(O)_n(R)；R8是烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基和杂芳基烷基；其中n＝1-2，并且其中q＝0-1，条件是：当X是一个任选地与一个或多个3-7元非芳香性单环杂环稠合或桥连而形成多环体系的5-7元非芳香性单环杂环，其中所述的杂环体系包括一个或多个选自O、N、S和P的杂原子，并且当B是其中U选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的芳烷基时，则J不能是-N(D)-SO_n-或-N(D)-CO_n-。