AGONISTAS DE APOLIPOPROTEINA A-I Y SU USO PARA TRATAR TRASTORNOS DE DISLIPIDEMIA.

摘要

Un agonista de ApoA-I multimérico que presenta al menos aproximadamente 38% de activación de LCAT comparado con ApoA-I humana y que tiene la fórmula (III) estructural: X-Nya-X(ya-1)-(Nyb-X(yb-1))p (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada x es independientemente HH-(LLm-HH)-nLLm-HH; cada HH es independientemente un péptido o análogo de péptido que comprende: (i) un péptido o análogo de péptido de 15 a 29 residuos que forma una hélice anfipática en presencia de lípidos y que comprende la fórmula (I) estructural: Z1-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23-Z2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X1 es Pro (P), Ala (A), Gly (G), Gln (Q), Asn (N), Asp (D) o D-Pro (p); X2 es un residuo alifático; X3 es Leu (L) o Phe (F); X4 es un residuo ácido; X5 es Leu (L) o Phe (F); X6 es Leu (L) o Phe (F); X7 es un residuo hidrófilo; X8 es un residuo ácido o básico; X9 es Leu (L) o Gly (G); X10 es Leu (L), Trp (W) o Gly (G); X11 es un residuo hidrófilo; X12 es un residuo hidrófilo; X13 es Gly (G) o un residuo alifático; X14 es Leu (L), Trp (W), Gly (G) o Nal; X15 es un residuo hidrófilo; X16 es un residuo hidrófobo; X17 es un residuo hidrófobo; X18 es Gln (Q), Asn (N) o un residuo básico; X19 es Gln (Q), Asn (N) o un residuo básico; X20 es un residuo básico; X21 es un residuo alifático; X22 es un residuo básico; X23 está ausente o es un residuo básico; Z1 es H2N- o RC(O)NH-; Z2 es -C(O)NRR, -C(O)OR o -C(O)OH o una sal del mismo; cada R es independientemente -H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6), arilo (C5-C20), alcarilo (C6-C26), heteroarilo de 5-20 miembros, alq-heteroarilo de 6-26 miembros, o un péptido o análogo de péptido de 1 a 7 residuos; cada "-" entre los residuos Xn designa independientemente un enlace amida, un enlace amida sustituido, un isóstero de una amida o un mimético de amida; o (ii) una forma delecionada de la fórmula (I) estructural en la que al menos uno y hasta ocho de los residuos X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19, X20, X21 y X22 están delecionados; o (iii) una forma alterada de la fórmula (I) estructural en la que al menos uno de los residuos X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, X16, X17, X18, X19, X20, X21, X22 o X23 está sustituido de manera conservativa por otro residuo; cada LL es independientemente un ligador bifuncional; cada m es independientemente un número entero desde 0 hasta 1; cada n es independientemente un número entero desde 0 hasta 8; Nya y Nyb son cada uno independientemente un resto de unión multifuncional en los que ya e yb representan el número de grupos funcionales en Nya y Nyb, respectivamente; cada ya o yb es independientemente un número entero desde 3 hasta 8; p es un número entero desde 0 hasta 7; y cada "-" designa independientemente un enlace covalente.