用于制备S西酞普兰的中间体的分离方法

摘要

本发明涉及用于制备S西酞普兰的式(II)二醇中间体和/或式(IV)酰化二醇的相反对映体的新的制备方法，方法包含酶酰化或脱酰化过程。

主权项

1.制备下式二醇的S-或R-对映体或其盐的方法：其中R是氰基、卤素、CF₃-(CF₂)_n-SO₂-O-，其中n是0-8、-OH、-CHO、-CH₂OH、-CH₂NH₂、-CH₂NO₂、-CH₂Cl、-CH₂Br、-CH₃、-NHR⁵、-CHNOH、-COOR⁶、-CONR⁶R⁷、其中R⁵是氢或C_1-6烷基羰基，R⁶和R⁷选自氢、任选取代的C_1-6烷基、芳基-C_1-6烷基或芳基、下式的基团：其中式(VII)中的Z是O或S；R⁸-R⁹分别选自氢和C_1-6烷基或R⁸和R⁹一起形成C_2-5亚烷基链从而形成螺环；R¹⁰选自氢和C_1-6烷基；R¹¹选自氢、C_1-6烷基、羧基或其前体，或R¹⁰和R¹¹一起形成C_2-5亚烷基链从而形成螺环，式(II)中的Z是基团-CH₂-N(R′R″)，其中R′和R″是C_1-6烷基或R′和R″互相连接以形成包括与它们连接的N-原子的环结构，或Z是-CH₂-L、-CH₂-NO₂、-MgHal、氰基、醛、-CH₂-O-Pg、-CH₂-NPg₁Pg₂、-CH₂-NMePg₁、-CH₂-NHCH₃、-CH₂-NH₂、-CO-N(CH₃)₂、-CH(A¹R¹²)(A¹R¹³)、-(A¹R¹⁴)(A²R¹⁵)(A³R¹⁶)、-COOR¹⁷、-CH₂-CO-NH₂、-CH＝CH-R¹⁸或-CONHR¹⁹，其中Pg是醇基团保护基团，Pg₁和Pg₂是氨基保护基团，R¹²和R¹³分别选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和任选烷基取代的芳基或芳烷基或R¹²和R¹³一起形成2-4个碳原子的链，每个R¹⁴-R¹⁸分别选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和任选C_1-6烷基取代的芳基或芳基-C_1-6烷基，R¹⁹是氢或甲基和A¹、A²和A³选自O和S；L是卤素或-O-SO₂-A，其中A是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或任选C_1-6烷基取代的芳基或芳基-C_1-6烷基，虚线是双键或单键，Hal是卤素，和/或制备下式的酰化二醇的相反对映体或其盐的方法：其中R、Z、虚线和Hal是如上定义的，W是O或S，R³是-Y-R¹，其中R¹是C_1-10-烷基、C_2-10-烯基或C_2-10-炔基，它们均任选被取代基取代一次或多次，取代基选自：C_1-10-烷氧基、C_1-10-烷硫基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、C_1-10-烷基氨基、二(C_1-10-烷基)氨基、芳基、芳氧基、芳硫基和杂芳基，或R¹是芳基；其中任何芳基和杂芳基任选被取代基取代一次或多次，取代基选自：C_1-10-烷基、C_2-10-烯基、C_2-10-炔基、C_1-10-烷氧基、C_1-10-烷硫基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、C_1-10-烷基氨基和二(C_1-10-烷基)氨基，和Y是键、O、S或NH，其包括：a)使下式的外消旋化合物：其中R、Z、虚线和Hal是如上定义的，使用下式的酰化试剂：或式R¹-N＝C＝O的异氰酸酯或式R¹-N＝C＝S的硫代异氰酸酯，进行选择性酶酰化，其中X是O或S；W是O或S；U是O或S，V是卤素；R⁰是C_1-10-烷基、C_2-10-烯基或C_2-10-炔基，它们均任选被取代基取代一次或多次，取代基选自：C_1-10-烷氧基、C_1-10-烷硫基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、C_1-10-烷基氨基、二(C_1-10-烷基)氨基、芳基、芳氧基、芳硫基和杂芳基，或R⁰是芳基；其中任何芳基和杂芳基任选被取代基取代一次或多次，取代基选自：C_1-10-烷基、C_2-10-烯基、C_2-10-炔基、C_1-10-烷氧基、C_1-10-烷硫基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、C_1-10-烷基氨基和二(C_1-10-烷基)氨基；R¹是如上所定义的；R²是如R⁰所定义的，或R²选自琥珀酰亚氨基、羟基苯并三唑基和五氟苯酚；或R⁰和R¹一起形成3-5个碳原子的链；其前提是，当X是S时W和U不是S；形成R-或S-形式的式(II)原料与下式化合物的相反对映体的混合物：其中R、W、Hal、R³、虚线和Z是如上定义的；或b)使下式的外消旋化合物：其中R、Z、W、Hal、虚线和R³是如上定义的；进行选择性酶脱酰化过程以形成R-或S-形式的下式脱酰化化合物：其中R、Hal、虚线和Z是如上定义的，和相反对映体形式的式(IV)酰化原料的混合物；随后任选，以任何顺序，分离式(II)化合物的S-或R-对映体和/或式(IV)化合物的相反对映体或其盐。