二酮肼衍生物化合物以及含有该化合物作为有效成分的药物

摘要

本发明涉及通式(I)表示的二酮肼衍生物及其可药用盐(式中的符号如说明书所述)。通式(I)表示的化合物具有半胱氨酸蛋白酶抑制活性，作为炎症性疾病、免疫疾病、缺血性疾病、呼吸系统疾病、循环系统疾病、血液疾病、神经疾病、肝·胆道疾病、骨·关节疾病、代谢性疾病等的治疗剂有用。另外，由于具有弹性蛋白酶抑制活性，作为COPD(慢性闭塞性肺疾病)等的治疗剂也有用。

主权项

1.通式(I)表示的化合物或其可药用盐。[式中，R表示(1)氢原子、(2)CycA、(3)可以被选自卤素原子、CycA、硝基、三氟甲基和氰基的1～5个基团取代的C1～8烷基、或(基团中，CycA表示C3～15的单环、二环或三环式碳环、或者含有1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子的3～15元单环、二环或三环式杂环，R¹⁶表示(1)C1～8烷基、(2)C2～8烯基、(3)C2～8炔基、(4)CycA、或者(5)被选自卤素原子、硝基、三氟甲基、氰基、CycA、-NR¹⁸R¹⁹、-OR¹⁸、-SR¹⁸、-NHC(O)-CycA和-NHC(O)O-(C1～8烷基)的1～5个基团取代的C1～8烷基、C2～8烯基、或C2～8炔基，R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹分别独立地表示氢原子、C1～4烷基、CycA、或CycA取代的C1～4烷基。)，AA¹表示(1)单键、或者(基团中，R¹和R²分别独立地表示(i)氢原子、(ii)C1～8烷基、(iii)CycA、或者(iv)被选自以下(a)～(j)的1～5个基团取代的C1～8烷基，(a)-NR²¹R²²、(b)-OR²³、(c)-SR²³、(d)-COR²⁴、(e)-NR²⁵C(O)NR²¹R²²、(f)胍基、(g)脒基、(h)CycA、(j)-NR²⁵SO₂R²¹或者R¹和R²连在一起，表示C2～8亚烷基(亚烷基链中的一个碳原子可以被氧原子、硫原子、或-NR²⁰-取代，该亚烷基也可以被-NR²¹R²²、-OR²³、或氧代取代。)，(基团中，R²⁰表示氢原子、C1～4烷基、-C(O)O(C1～4烷基)、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基，R²¹、R²²、R²³和R²⁵分别独立地表示氢原子、C1～4烷基、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基，R²⁴表示C1～4烷基、CycA、-NR²¹R²²、-OR²³、-SR²³、或被CycA取代的C1～4烷基。)，R³表示氢原子、C1～8烷基、CycA、或被CycA取代的C1～8烷基，或者R³与R¹连在一起，表示C2～6亚烷基(亚烷基链中的一个碳原子可以被氧原子、硫原子或-NR²⁰-取代，该亚烷基也可以被-NR²¹R²²、-OR²³、或-SR²³、或氧代取代。))，或者R和AA¹连在一起，表示下式所示的基团，(基团中，CycB表示5～12元单环或二环式杂环，其他符号表示与上述相同的含义。)，AA²表示(1)单键、或(基团中，R⁴和R⁵分别独立地表示(I)氢原子、(ii)C1～8烷基、(iii)CycA、或者(iv)被选自以下(a)～(j)的1～5个基团取代的C1～8烷基，(a)-NR³¹R³²、(b)-OR³³、(c)-SR³³、(d)-COR³⁴、(e)-NR³⁵C(O)NR³¹R³²、(f)胍基、(g)脒基、(h)CycA、(j)-NR³⁵SO₂R³¹，或者R⁴和R⁵连在一起，表示C2～8亚烷基(亚烷基链中的一个碳原子可以被氧原子、硫原子、或-NR³⁰-取代，该亚烷基也可以被-NR³¹R³²、-OR³³、-SR³³、或氧代取代。)，(基团中，R³⁰表示氢原子、C1～4烷基、-C(O)O(C1～4烷基)、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基，R³¹、R³²、R³³和R³⁵分别独立地表示氢原子、C1～4烷基、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基，R³⁴表示C1～4烷基、CycA、-NR³¹R³²、-OR³³、-SR³³、或被CycA取代的C1～4烷基。)，R⁶表示氢原子、C1～8烷基、CycA、或被CycA取代的C1～8烷基，或者R⁶与R⁴或R连在一起，表示C2～6亚烷基(亚烷基链中的一个碳原子可以被氧原子、硫原子、或-NR³⁰-取代，该亚烷基也可以被NR³¹R³²、OR³³、SR³³、或氧代取代。)，R³⁸表示氢原子、C1～4烷基、CycA、或CycA取代的C1～4烷基，或者AA¹为单键时，R³⁸与R连在一起，表示C2～6亚烷基(亚烷基链中的一个碳原子也可以被氧原子、硫原子或-NR³⁷-(基团中，R³⁷表示氢原子或C1～4烷基。)取代。)，CycC表示3～17元单环或二环式杂环，CycD表示C3～14的单环或二环式碳环、或者3～14元的单环或二环式杂环。)，或者AA²与AA¹连在一起，表示下述基团，或(基团中，CycE表示4～18元的单环或二环式杂环，CycF表示5～8元的单环式杂环，其他符号表示与上述相同的含义。)，R⁷和R⁸分别独立地表示(1)氢原子、(2)C1～8烷基、(3)CycA、或(4)被选自以下(i)～(x)的1～5个基团取代的C1～8烷基，(i)-NR⁴¹R⁴²、(ii)-OR⁴³、(iii)-SR⁴³、(iv-COR⁴⁴、(v)-NR⁴⁵C(O)NR⁴¹R⁴²、(vi)胍基、(vii)脒基、(viii)CycA、(ix)-NR⁴⁵SO₂R⁴¹、(x)-P(O)(OR⁴⁶)(OR⁴⁷)，或者R⁷和R⁸连在一起，表示C2～8亚烷基(亚烷基链中的一个碳原子可以被氧原子、硫原子、或-NR⁴⁰-取代，该亚烷基也可以被-NR⁴¹R⁴²、-OR⁴³、-SR⁴³、或氧代取代。)，R⁴⁰表示氢原子、C1～4烷基、-C(O)O(C1～4烷基)、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基，R⁴¹、R⁴²、R⁴³和R⁴⁵分别独立地表示氢原子、C1～4烷基、CycA、或被CycA取代的C1～4烷基，R⁴⁴表示C1～4烷基、CycA、-NR⁴¹R⁴²、-OR⁴³、-SR⁴³、或被CycA取代的C1～4烷基，R⁴⁶和R⁴⁷分别独立地表示氢原子或C1～8烷基，R⁹表示氢原子、C1～8烷基、CycA、或被CycA取代的C1～8烷基，或者R⁹与R⁷或R连在一起，表示C2～6亚烷基(亚烷基链中的一个碳原子可以被氧原子、硫原子、或-NR⁴⁰-取代，该亚烷基也可以被-NR⁴¹R⁴²、-OR⁴³、-SR⁴³、或氧代取代。)(基团中，所有符号表示与上述相同的含义。)，表示下述(1)、(2)或(3)所示的基团：[基团中，R^A1和R^A2分别独立地表示(i)氢原子、(ii)C1～8烷基、(iii)C2～8烯基、(iv)-NR^Z1R^Z2、(v)-OR^Z3、(vi)-SR^Z3、(vii)-COR^Z4、(viii)CycP、或者(ix)被选自CycP、-NR^Z1R^Z2、-OR^Z3、-SR^Z3、-COR^Z4、-SO₂R^Z4、-COOR^Z3、-CONR^Z1R^Z2、-SO₂NR^Z1R^Z2和-P(O)(OR^Z5)(OR^Z6)的1～5个基团取代的C1～8烷基或C2～8烯基，(基团中，R^Z1和R^Z2分别独立地表示氢原子、C1～8烷基、C2～8烯基、CycP、C2～8酰基、或者被CycP、C2～8酰基、C1～8烷氧基、C1～8烷硫基、C1～8一烷基氨基或二(C1～8烷基)氨基取代的C1～8烷基，R^Z3表示氢原子、C1～8烷基、C2～8烯基、CycP、或者被选自CycP、C1～8烷氧基、C1～8烷硫基、氨基、C1～8一烷基氨基、二(C1～8烷基)氨基和C2～8酰基的1～5个基团取代的C1～8烷基，R^Z4表示C1～8烷基、CycP、或者被选自CycP、C1～8烷氧基、C1～8烷硫基、一(C1～8烷基)氨基、二(C1～8烷基)氨基和C2～8酰基的1～5个基团取代的C1～8烷基，R^Z5和R^Z6分别独立地表示氢原子或C1～8烷基，CycP表示C4～10碳环、或者含有1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子的5～10元杂环，R¹⁰表示与上述相同的含义。)，或者R^A1和R^A2可以与相邻的碳原子连在一起，形成CycH，(基团中，CycH表示C4～10的单环式或二环式碳环，或者4～10元的单环式或二环式杂环，R¹⁰表示与上述相同的含义。)，R^A1和R¹⁰可以与相邻的碳原子和氮原子连在一起，形成下述基团，(基团中，CycJ表示5～10元的单环式或二环式杂环，R^A2表示与上述相同的含义。)]，[基团中，R^A3表示(i)C1～8烷基、(ii)C2～8烯基、(iii)-NR^Z1R^Z2、(ix)-OR^Z3、(v)-SR^Z3、(vi)-COR^Z4、(vii)CycP、或者(viii)被选自-NR^Z1R^Z2、-OR^Z3、-SR^Z3、-COR^Z4、-SO₂R^Z4、CycP和-P(O)(OR^Z5)(OR^Z6)的1～5个基团取代的C1～8烷基或C2～8烯基(基团中，所有符号表示与上述相同的含义。)，R^A4表示(i)氢原子、(ii)C1～8烷基、(iii)C2～8烯基、(iv)-COR^Z4、(v)CycP、或者(vi)被选自CycP、-NR^Z1R^Z2、-OR^Z3、-SR^Z3、-COR^Z4、-SO₂R^Z4、-COOR^Z3、-CONR^Z1R^Z2、-SO₂NR^Z1R^Z2和-P(O)(OR^Z5)(OR^Z6)的1～5个基团取代的C1～8烷基或C2～8烯基(基团中，所有符号表示与上述相同的含义。)，R¹⁰表示与上述相同的含义，或者R^A3和R^A4可以与相邻的碳原子和氮原子连在一起，形成下述基团，(基团中，CycK表示5～10元的单环式或二环式杂环，R¹⁰表示与上述相同的含义。)，或者R^A3和R¹⁰可以与相邻的碳原子和氮原子连在一起，形成下述基团，(基团中，CycL表示5～10元的单环式或二环式杂环，R^A4表示与上述相同的含义。)]，[基团中，n表示1或2的整数，其他符号表示与上述相同的含义，R^A3和R^A4可以与相邻的氮原子和硫原子连在一起，形成下述基团，(基团中，CycM表示5～10元的单环式或二环式杂环，其他符号表示与上述相同的含义。)，或者R^A3和R¹⁰可以与相邻的氮原子和硫原子连在一起，形成下述基团，(基团中，CycN表示5～10元的单环式或二环式杂环，其他符号表示与上述相同的含义。)]，多数个CycA分别独立，而且CycA、CycB、CycC、CycD、CycE、CycF、CycH、CycJ、CycK、CycL、CycM、CycN和CycP分别独立，也可以被1～5个R²⁷取代，R²⁷表示(1)C1～8烷基、(2)卤素原子、(3)-NR¹¹R¹²、(4)-OR¹³、(5)-SR¹³、(6)CycG、(7)硝基、(8)氰基、(9)氧代、(10)-COR¹⁴、(11)-SO₂R¹⁴、(12)-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁵)、(13)胍基、(14)脒基、或者(15)被选自以下(i)～(xii)的1～5个基团取代的C1～8烷基，(i)卤素原子、(ii)-NR¹¹R¹²、(iii)-OR¹³、(iv)-SR¹³、(v)CycG、(vi)硝基、(vii)氰基、(viii)-COR¹⁴、(ix)-SO₂R¹⁴、(x)-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁵)、(xi)胍基、(xii)脒基，(基团中，R¹¹和R¹²分别独立地表示氢原子、C1～4烷基、C1～4烷氧基、-C(O)O-(C1～4烷基)、CycG、或被CycG基取代的C1～4烷基，R¹³表示氢原子、C1～4烷基、三氟甲基、CycG、或被CycG基取代的C1～4烷基，多数个CycG分别独立，表示4～10元的单环式或二环式碳环、或者含有1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子的5～10元单环式或二环式杂环，R¹⁴表示C1～8烷基、CycG、-NR¹¹R¹²、-OR¹³、-SR¹³、或者被CycG、-NR¹¹R¹²、-OR¹³或-SR¹³取代的C1～8烷基，多数个R¹⁵分别独立，表示氢原子或C1～8烷基。)，CycH、CycJ、CycK、CycL、CycM以及CycN中具有饱和碳原子的场合，该饱和碳原子可以与CycQ(CycQ表示C3～10的饱和或部分不饱和的单环式碳环，或者含有1个-NR^Q-(基团中，R^Q表示C1～8烷基、C2～8酰基、-SO₂-(C1～8烷基)、苯甲酰基、苯磺酰基、或甲苯磺酰基)、1个氧原子和/或1个可以被氧化的硫原子的5～8元饱和或部分不饱和的单环式杂环)形成螺环键。]