INHIBIDORES DE LA POLIMERASA VIRICA

摘要

Los compuestos de formula (1), en la que: X se selecciona de O y S; R2 es Het, opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes R20, en el que R20 en cada caso se selecciona independientemente de a) halogeno, ciano o nitro; b) R7, -C(=O)-R7, -C(=O)- O-R7, -O-R7, -S-R7, -SO-R7, -SO2-R7, -alquilen(C1-6)-R7, -alquilen(C1-6)-C(=O)-R7, -alquilen(C1-6)-C(=O)-O-R7, -alquilen(C1-6)-O-R7, -alquilen(C1-6)-S-R7, -alquilen(C1-6)-SO-R7 o -alquilen(C1-6)-SO2-R7; en los que R7 en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halogenoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo y Het; en el que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de - OH, -O-alquilo C1-6, ciano, COOH, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -NH-cicloalquilo C3-7, -N(alquil C1-4-cicloalquilo C3-7 y -N(alquilo C1-4)2; y en el que cada uno del arilo y Het está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de 1) halogeno, ciano, oxo, tioxo, imino, -OH, -O-alquilo C1-6, -O-halogenoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, halogenoalquilo C1-6, -C(=O)-alquilo C1-6, -SO2-alquil-C1-6, C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo C1-4, -C(=O)- N(alquilo C1-4)2, -C(=O)-NH-cicloalquilo C3-7, -C(=O)-N(alquil C1-4-cicloalquilo C3-7, -NH2, -NH-alquilo C1-4, -N(alquil C1-4)2, -NH-cicloalquilo C3-7, -N(alquil C1-4)-cicloalquilo C3-7 o -NH-C(=O)-alquilo C1-4; ii) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -OH, -O-halogenoalquilo C1-6 o -O-alquilo C1-6; y iii) arilo o Het, en el que cada uno del arilo y Het está opcionalmente sustituido con halogeno o alquilo C1-6; y c) -N(R8)R9, -C(=O)-N(R8)R9, -O-C(=O)N(R8)R9, -SO2-N(R8)R9, -alquilen C1-6-N(R8)R9, -alquilen C1-6-C(=O)-N(R8)R9, -alquilen C1-6-O-C(=O)-N(R8)R9 o -alquilen C1-6-SO2-N(R8)R9 en los que R8 en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7; y R9 en cada caso se selecciona independientemente de R7, -alquilen C1-6-R7, -SO2-R7, -C(=O)-R7, -C(=O)OR7 y -C(=O)N(R8)R7; en los que R7 y R8 son como se han definido antes; R3se selecciona de H, halogeno, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-), -S-alquilo C1-4, -NH2, -NH-alquilo C1-4, - NH-cicloalquilo C3-7, -N(alquil C1-4)cicloalquilo C3-7 y -N(alquilo C1-4))2; R5 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o Het; y el alquilo C1-6 y el Het están cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-6, Het, -OH, -COOH, -C(=O)-alquilo C1-6, -C(=O)-O-alquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6 y -C(=O)-N(R51)R52; en el que R51 es H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; y R52 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, Het, aril-alquilo C1-3- o Het-alquilo C1-3-; en los que cada uno de los alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, Het, aril-alquilo C1-3- y Het-alquilo C1-3- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquilo C1-6, halogenoalquilo C1-6, halogeno, oxo, -OH, -O-alquilo C1-6, -NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -NH-cicloalquilo C3-7, -N(alquiI C1-4-cicloalquilo C3-7, -C(=O)aIquilo C1-6 y -NHC(=O)-alquilo C1-6; en los que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con OH; o R51 y R52, junto con el N al que están unidos, están unidos para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros que además opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S, en el que cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2; en el que el heterociclo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquilo C1-6, halogenoalquilo C1-6, halogeno, oxo, -OH, -O-alquilo C16, -NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -NH-cicloalquilo C3-7, -N(alquil C1-4)cicloalquilo C3- 7, -C(=O)-alquilo C1-6 y-NHC(=O)-alquilo C1-6; en los que el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con OH; R6 es cicloalquilo C3-7 o arilo; y el cicloalquilo C3-7 y arilo está cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halogeno, alquilo C1-6, halogenoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, -OH, -SH, -O-alquilo C1-4 y -S-aIquilo C1-4; y Het es un heterociclo de 4 a 7 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S, o un heteropoliciclo de 7 a 14 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene, donde sea posible 1 a 5 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S; en los que cada heteroátomos de N, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que además está unido a un átomo de oxigeno para formar un grupo N-oxido y en el que cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, existe en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxigeno para formar los grupos SO o SO2; con la condicion de que cuando R2 se selecciona del grupo de formulas (2) X es O; R3 es H; y R5 es H entonces R6 no es como en formulas (3) o una de sus sales o ésteres. Son utiles como inhibidores de la polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C.