新的作为钾通道开启剂的苯并吡喃衍生物

摘要

本发明涉及式(I)的新的苯并吡喃衍生物、包含它们的药物组合物及其用于治疗与钾通道相关的疾病的用途。

主权项

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐其中R⁰选自氢、C_1-4烷基、-C(O)-C_1-4烷基和-C(O)-苯基；其中苯基任选用一个或多个独立选自卤素、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素取代的C_1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基的取代基取代；R¹和R²分别独立选自C_1-4烷基；或者R¹和R²与它们结合的碳原子一起形成5-7元环烷基或5-7元杂环烷基环结构；其中杂环烷基环结构为饱和或部分不饱和，并且其中杂环烷基环包含1-2个独立选自O、S和NR^A的杂原子；其中NR^A选自氢或C_1-4烷基；其中5-7元环烷基或5-7元杂环烷基环结构任选用一个或多个独立选自卤素、羟基、氧代、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素取代的C_1-4烷基或卤素取代的C_1-4烷氧基的取代基取代；R³选自氢、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素取代的C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷氧基、硝基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、-S(O)_0-2-C_1-4烷基、-S(O)_0-2-芳基、-S(O)_0-2-NR^CR^D、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-NR^CR^D、-NR^B-SO₂-C_1-4烷基和-NR^B-SO₂-芳基；其中芳基任选用一个或多个独立选自卤素、羟基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素取代的C_1-4烷基或卤素取代的C_1-4烷氧基的取代基取代；并且其中R^B选自氢和C_1-4烷基；X选自CR⁴和N；R⁴选自卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素取代的C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷氧基、硝基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、-S(O)_0-2-C_1-4烷基、-S(O)_0-2-芳基、-S(O)_0-2-NR^CR^D、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-NR^CR^D、-NR^E-SO₂-C_1-4烷基和-NR^E-SO₂-芳基；其中芳基任选用一个或多个独立选自卤素、羟基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素取代的C_1-4烷基或卤素取代的C_1-4烷氧基的取代基取代；其中R^C和R^D分别独立选自氢和C_1-4烷基；或者R^C和R^D与它们结合的氮原子一起形成5-7元杂芳基或5-7元杂环烷基环结构；其中R^E选自氢和C_1-4烷基；a为0至1的整数；L¹选自-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR^G-、-NR^G-C(O)-、-NR^G-SO₂-、-O-P(O)(R^H)-和-NR^G-P(O)(R^H)-；其中R^G选自氢和C_1-4烷基；并且其中R^H选自C_1-4烷基和苯基；R⁵选自苯基、包含至少一个N原子的5-6元杂环基和包含至少一个N原子的9-10元杂环基；其中5-6元杂环基任选用一个或多个独立选自卤素、氧代、硝基、氰基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素取代的C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷氧基、-S(O)_0-2-C_1-4烷基、-NR^J-SO₂-C_1-4烷基或苯基的取代基取代；其中9-10元杂环基任选用一个或多个独立选自卤素、氧代、硝基、氰基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素取代的C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷氧基、-S(O)_0-2-C_1-4烷基、-NR^J-SO₂-C_1-4烷基或苯基的取代基取代；其中R^J选自氢或C_1-4烷基；其中无论是单独或作为取代基的部分，苯基均任选用一个或多个独立选自卤素、硝基、氰基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素取代的C_1-4烷基或卤素取代的C_1-4烷氧基的取代基取代；其条件为-(L¹)_a-R⁵取代基和-OR⁰取代基为反式取向；其条件为当L¹为-NR^G-C(O)-时，R¹和R²与它们结合的碳原子一起形成环结构；进一步条件为当R⁵为苯基时，L¹为-O-P(O)(R^H)-或-NR^G-P(O)(R^H)-；进一步条件为当R⁰为氢或甲基，R¹为甲基，R²为甲基，R³为甲氧基，X为CR⁴，R⁴为甲氧基，a为1，L¹为-NH-时，R⁵不为嘌呤基；进一步条件为当R⁰为氢，R¹和R²分别为甲基或分别为乙基，X为CR⁴，a为0时，R⁵不为1-吡咯烷基、1-吡咯烷-2-酮、1-(5-甲基-吡咯烷-2-酮)、1-哌啶基、1-哌啶-2-酮、1-(2-氧代-吡啶基)或1-(4-甲基-1，2，3，5-四唑基)；进一步条件为当R⁰为氢或乙酰基，R¹和R²分别为甲基，X为CR⁴，R³和R⁴分别为甲氧基，a为0时，R⁵不为4-吗啉基。