二环杂环类P－38激酶抑制剂

摘要

本发明提供了包括p38α和p38β激酶在内的p38激酶的二环杂环类抑制剂。还提供了含有这些化合物的药物组合物。还提供了使用这些化合物和组合物的方法，包括治疗、预防或改善p38激酶介导的疾病和障碍的一种或多种症状的方法，包括但不限于炎性疾病和障碍。

主权项

1.具有式I的化合物：或其药学上可接受的衍生物，其中：R1是卤代基、烷基、环烷基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、拟卤代基、-NR4R5或-OR4；R2在每次出现时独立地选自烷基、取代的烷基、低级环烷基、卤代基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OR4、-CN、-NR4R5；-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO2-亚芳基-R4、-NHSO2烷基、-CO2R4、-CONH2、-SO3H、-S(O)烷基、-S(O)芳基、-SO2NHR4和-NHC(＝O)NHR4；n是0、1或2；R3选自氢、烷基、-OR4、取代的烷基、环烷基、-CR4环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；Y是-C(＝O)NH-、-NH(C＝O)-、-NH(C＝O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-或-C(＝O)-；X1是单键、亚烷基、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或-C(O)NH-；A是二环杂环环系，每个环中具有至少一个杂原子，其中杂原子各自独立地选自N、O和S，并且任选地被至多两个R13取代；X2是单键、亚烷基、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-NH-C1-4亚烷基-、-N(C1-4烷基)-C1-4亚烷基-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-CO(O)-或-C(O)NH-；D是单环或二环芳族或非芳族环系，其任选地含有至多四个选自N、O和S的杂原子，其中与任意所述N、O或S杂原子相邻的CH2任选地被氧代基(＝O)取代，或者D是C1-6烷基，其中D任选地被一至四个(CR9R10)wE基团取代；w是0-4的整数；R10选自H、C1-C4烷基羟基、C1-C4烷基芳基和C1-C4烷基杂芳基，其中所述芳基或杂芳基是未取代的或者被1-3个独立地选自以下的基团取代：卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NR6R7、SR6、S(O)R6、SO2R6、SO3R6、SO2NR6、CO2H、CO2R6和CONR6R7；E选自H、卤素、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、OR6、CN、CHO、CO2R6、CONR6R7、OCOR6、OC(＝O)OR6、OC(＝O)NR6R7、OCH2CO2R6、C(＝O)R6、NH2、NHR6、NR6R7、NR7C(＝O)R6、NR7C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)OR6、NR7C(＝O)C(＝O)NR6R7、NR7C(＝O)C(＝O)(C1-C6烷基)、NR7C(＝NCN)OR6、NR7C(＝O)NR6R7、NR7C(＝NCN)NR6R7、NR7C(＝NR6)NR7R8、NR6SO2NR6R7、NR7SO2R6、SR6、S(＝O)R6、SO2R6、SO3R7、SO2NR6R7、NHOH、NHOR6、N(COR6)OH、N(CO2R6)OH、CONR7(CR9R10)rR6、CO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rR6、CO(CR9R10)pO(CR9R10)pO(CHR9)qCO2R6、CO(CR9CR10)rOR6、CO(CR9R10)pO(CR9R10)qR6、CO(CR6CR10)rNR6R7、OC(O)O(CR9R10)mNR6R7、O(CO)n(CR9R10)R6、O(CR9R10)mNR6R7、NR7C(O)(CR9R10)rOR6、NR7C(＝NC)(CR9R10)rR6、NR7CO(CR9R10)rNR6R7、NR7(CR9R10)mOR6、NR7(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR3(CR9R10)nSO2(CR9R10)rCO2R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、CONR7(CR9R10)nSO2(CR9R10)qR6、SO2NR7(CR9R10)qR6、SO2NR6(CR9R10)mOR6、芳基、任选地被一个或两个烷基取代的杂环基、任选地被一个或两个烷基取代的杂芳基和烷基芳基，其中所述芳基是未取代的或者被1或2个各自独立地选自R12的取代基取代，或者取代D上相邻原子的两个E基团一起构成亚烷二氧基、硫代亚烷氧基或亚烷二硫代氧基；m是2-6的整数；p是1-3的整数；q是0-3的整数；r是0-6的整数；R12在每次出现时独立地选自卤代基、NO2、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、OH、氧代基、C1-C4烷氧基、OR6、O(CR9R10)CO2R6、O(CR9R10)mNR6R7、O(CR9R10)pCN、O(CR9R10)rC(＝O)NR6R7、C1-C4烷基羰基、CN、NH2、NHR6、NR6R7、NR7(CR9R10)CO2R6、NR7OR6、NR7(CR9R10)mOR6、NR7CH((CR9R10)pOR6)2、NR7C((CR9R10)pOR6)3、NR7C(＝O)R6、NR7(CR9R10)mNR6R7、NR7(CR9R10)qR6、SR7、S(O)R7、SO2R7、SO2NR6、SO3R7、CO2H、CO2R6和CONR6R7；R4是氢、低级烷基和低级环烷基；R5是氢、低级烷基和低级环烷基；R6、R7和R8独立地如下选择：i)R6、R7和R8独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6 链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C3-C7环烷基(C0-C5烷基)羰基、C1-C6 烷氧基羰基、芳基(C0-C5烷基)羰基、芳基(C1-C5烷氧基)羰基、杂环基(C0-C5 烷基)羰基、杂环基(C1-C5烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C0-C4烷基芳基、C0-C4烷基杂环基，其中所述的环烷基、芳基或杂环基是未取代的或者被1或2个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、卤代烷基、NO2和CN；或者，ii)当两个取代基都位于同一氮原子上时(如在(-NR6R7)或(-NR7R8)中)，R6与R7或者R6与R8或者R7与R8可以与它们所连接的氮原子一起构成选自以下的杂环：1-氮丙啶基、1-氮杂环丁烷基、1-哌啶基、1-吗啉基、1-吡咯烷基、硫吗啉基、噻唑烷基、1-哌嗪基、1-咪唑基、3-氮杂二环(3，2，2)壬烷-3-基和1-四唑基，所述杂环任选地被1-3个各自独立地选自以下的基团取代：氧代基、C0-C4烷基OH、C0-C4烷基OC1-C4烷基、C0-C4烷基CONH2、C0-C4烷基CO2C0-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7 环烷基、C0-C6烷基羰基、C3-C7环烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C7 环烷氧基羰基、-NHCO烷基、芳基、杂芳基、芳基烷氧基羰基、杂芳基烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基；R9是氢或C1-C4烷基；且R13是氢、烷基、卤代烷基、氨基羰基、羟基、羟基羰基、烷氧基羰基、环烷基烷基氨基羰基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基、烷硫基、烷基氨基羰基或低级环烷基；其中烷基上的取代基选自一至四个选自以下的取代基：卤代基、羟基、烷氧基、氧代基(＝O)、烷酰基、芳氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺，其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳烷基；烷酰氨基、芳酰氨基、芳烷酰氨基、取代的烷酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、磺酰氨基例如SO2NH2、取代的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基例如CONH2、取代的氨基甲酰基例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或者其中氮上有两个选自烷基、芳基或芳烷基的取代基的情况；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基和取代的或未取代的杂环，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等，芳基上的取代基选自一至四个选自以下的取代基：烷基、取代的烷基、卤代烷基、卤代基、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、巯基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、氰基烷基、杂环基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰胺、磺酸、烷基磺酰基、磺酰氨基、芳氧基和CONRaRb，其中Ra和Rb选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷氧基羰基氨基烷基和烷基氨基；或者Ra和Rb 与它们所取代的氮一起构成3-6元杂环基或杂芳基环；取代基可以进一步被羟基、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基取代。