用作激酶抑制剂的吡咯并三嗪化合物的制备方法

摘要

制备式(I)的抑制激酶的药用化合物或其药学可接受盐或溶剂合物的方法，其中R1至R6和Z如说明书中所述。本发明方法应用了胺化方法，其中吡咯与卤代胺、优选氯胺反应。该步骤后进行环化，生成吡咯并三嗪核心。

主权项

1.一种生成胺化吡咯的方法，所述方法包括：使式IV吡咯化合物在碱存在下与氯胺反应：其中R₁选自H、烷基、芳烷基、OR₁′、OC(O)R₁′、OC(O)OR₁′、OC(O)NR₁′R₁″、OS(O)₂R₁和OS(O)₂NR₁′R₁″，其中基团R₁′和R₁″可各自独立为H、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或环烷基，或可一起形成环烷基、芳基或杂环基，所述基团可任选被取代，基团R₁定义为烷基、芳基、芳烷基、杂环基或环烷基、-SCH₃、-OC(＝O)R₂₁、-S(＝O)R₂₂、-SO₂R₂₂、-SO₂NR₂₄R₂₅、-CO₂R₂₁、-C(＝O)NR₂₄R₂₅、-NH₂、-NR₂₄R₂₅、-NR₂₁SO₂NR₂₄R₂₅、-NR₂₁SO₂R₂₂、-NR₂₄C(＝O)R₂₅、-NR₂₄CO₂R₂₅、-NR₂₁C(＝O)NR₂₄R₂₅、卤素、硝基或氰基；A选自R₂X或E，其中X选自-O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO₂-、-C(＝O)-、-CO₂-、-NR₁₀-、-NR₁₀C(＝O)-、-NR₁₀C(＝O)NR₁₁-、-NR₁₀CO₂-、-NR₁₀SO₂-、-NR₁₀SO₂NR₁₁-、-SO₂NR₁₀-、-C(＝O)NR₁₀-、卤素、硝基和氰基，或X不存在；E为吸电子基团；或R₁和A一起可形成任选取代的饱和或不饱和芳环或杂环；R₂选自：(i)氢，条件是如果X为-S(＝O)-、-SO₂-、-NR₁₀CO₂-或-NR₁₀SO₂-，则R₂不为氢；(ii)任选被最多四个R₂₆取代的烷基、烯基和炔基；(iii)任选被最多三个R₂₇取代的芳基和杂芳基；(iv)任选被酮基(＝O)、最多三个R₂₇取代和/或具有3-4个碳原子的碳-碳桥的杂环基和环烷基；或(v)-C(O)R^b，其中R^b为H、OH、烷基、芳烷基、卤素、(O)R^b′、OC(O)R^b′、OC(O)OR^b′、OC(O)NR^bR^b′、OS(O)R^b′、OS(O)NR^bR^b′，R^b和R^b′各自独立选自H、烷基、芳烷基、杂环基或环烷基，或R^b和R^b′一起形成环烷基、芳基或杂环基；但如果X为卤素、硝基或氰基，则R₂不存在；R₃选自H、OH、C₁-C₆烷氧基、烷基、C₁-C₆全氟烷基、-O-(C₁-C₆)全氟烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、酰基、烷酯基、酰胺基、氰基、卤素、胺、取代胺、NO₂、OR₃′、CH₂OR₃′、CH₂NR₃′R₃″、CH₂SR₃′、OC(O)R₃′、OC(O)OR₃″、OC(O)NR₃′R₃″、OS(O)₂R₃′和OS(O)₂NR₃′R₃″；R₃′和R₃″基团各自独立为H、烷基、芳烷基、杂环基、环烷基或芳基。R₃′和R₃″一起时可形成环烷基、芳基或杂环基，所述基团可任选被取代；R₂₁、R₂₄和R₂₅独立选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂环基和取代杂环基；R₁₀和R₁₁独立选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、杂环基和取代杂环基；R₂₂选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂环基或取代杂环基；R₂₆选自卤素、三氟甲基、卤代烷氧基、酮基(＝O)、硝基、氰基、-SR₂₈、-OR₂₈、-NR₂₈R₂₉、-NR₂₈SO₂、-NR₂₈SO₂R₂₉、-SO₂R₂₈、-SO₂NR₂₈R₂₉、-CO₂R₂₈、-C(＝O)R₂₈、-C(＝O)NR₂₈R₂₉、-OC(＝O)R₂₈、-OC(＝O)NR₂₈R₂₉、-NR₂₈C(＝O)R₂₉、-NR₂₈CO₂R₂₉、＝N-OH、＝N-O-烷基；任选被1-3个R₂₇取代的芳基；任选被酮基(＝O)、1-3个R₂₇取代或具有3-4个碳原子的碳-碳桥的环烷基；以及任选被酮基(＝O)、1-3个R₂₇取代或具有3-4个碳原子的碳-碳桥的杂环基；其中R₂₈和R₂₉各自独立选自氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、C_3-7环烷基和C_3-7杂环基，或可一起形成C_3-7杂环；且其中各R₂₈和R₂₉又任选被最多两个烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基取代；R₂₇选自烷基、R₃₂和被1-3个R₃₂取代的C_1-4烷基，其中各R₃₂基团独立选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-SR₃₀、-OR₃₀、-NR₃₀R₃₁、-NR₃₀SO₂、-NR₃₀SO₂R₃₁、-SO₂R₃₀、-SO₂NR₃₀R₃₁、-CO₂R₃₀、-C(＝O)R₃₀、-C(＝O)NR₃₀R₃₁、-OC(＝O)R₃₀、-OC(＝O)NR₃₀R₃₁、-NR₃₀C(＝O)R₃₁、-NR₃₀CO₂R₃₁及任选被烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氨基或氰基取代的3-7元碳环或杂环，其中R₃₀和R₃₁各自独立选自氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、C_3-7环烷基和杂环基，或可一起形成C_3-7杂环；D选自-CHO、CN、-COR_p、-C(＝O)OR_p或R_qC(O)NH-，其中R_p和R_q各自独立选自H或取代或未取代的C₁-C₆烷基、芳基或卤代烷基；生成式V化合物：