取代的氮杂吲哚氧代乙酰哌嗪衍生物的组合物和抗病毒活性

摘要

本发明提供具有药物性质和影响生物性能的性质的化合物、它们的药用组合物及其使用方法。特别是，本发明涉及氮杂吲哚哌嗪二酰胺衍生物。这些化合物具有独特的抗病毒活性，可以单独使用或与其它的抗病毒药物、抗感染药物、免疫调节剂或HIV进入抑制剂联合使用。更具体地说，本发明涉及HIV和AIDS的治疗。

主权项

1.一种式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，其中：Q选自：和R¹、R²、R³和R⁴独立选自氢、卤素、氰基、硝基、COOR⁵⁶、XR⁵⁷、C(O)R⁷、C(O)NR⁵⁵R⁵⁶、B、D和E，条件是R¹-R⁴中至少一个选自B或E；其中--代表碳-碳键或者不存在；m为1或2；R⁵为氢或(CH₂)_nCH₃、-C(O)(CH₂)_nCH₃、-C(O)O(CH₂)_nCH₃、-C(O)(CH₂)_nN(CH₃)₂，其中n是0-5；R⁶为O或者不存在；A选自C_1-6烷氧基、芳基和杂芳基；其中所述芳基为苯基或萘基；所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基和苯并噻唑基；且所述芳基或杂芳基任选被一个或两个相同或不同的选自以下的基团所取代：氨基、硝基、氰基、羟基、C_1-6烷氧基、-C(O)NH₂、C_1-6烷基、-NHC(O)CH₃、卤素和三氟甲基；-W-为B选自-C(＝NR⁴⁶)(R⁴⁷)、C(O)NR⁴⁰R⁴¹、芳基、杂芳基、杂脂环基、S(O)₂R⁸、C(O)R⁷、XR^8a、(C_1-6)烷基NR⁴⁰R⁴¹、(C_1-6)烷基COOR^8b；其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至三个相同或不同的选自F的取代基取代；其中芳基为萘基或取代的苯基；其中杂芳基为单环或双环系统，其中单环系统含有3-7个环原子，而稠和双环系统含有最多可达12个原子，包括1-4个杂原子；其中杂脂环基为3-7元单环，所述单环可在其环骨架上含有1-2个杂原子并且该单环可与苯或吡啶环稠合；q是0，1或2；D选自(C_1-6)烷基和(C_2-6)链烯基；其中所述(C_1-6)烷基和(C_2-6)链烯基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至三个相同或不同的选自以下的取代基取代：C(O)NR⁵⁵R⁵⁶、羟基、氰基和XR⁵⁷；E选自(C_1-6)烷基和(C_2-6)链烯基；其中所述(C_1-6)烷基和(C_2-6)链烯基独立由选自以下的基团任选取代：苯基、杂芳基、SMe、SPh、-C(O)NR₅₆R₅₇、C(O)R₅₇、SO₂(C_1-6)烷基和SO₂Ph；其中杂芳基为含有3-7个环原子，包括1-4个杂原子单环系统；F选自(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C_1-6)烷氧基、芳氧基、(C_1-6)硫代烷氧基、氰基、卤素、硝基、-C(O)R⁵⁷、苄基、-NR⁴²C(O)-(C_1-6)烷基、-NR⁴²C(O)-(C_3-6)环烷基、-NR⁴²C(O)-芳基、-NR⁴²C(O)-杂芳基、-NR⁴²C(O)-杂脂环基、4、5或6元环N-内酰胺、-NR⁴²S(O)₂-(C_1-6)烷基、-NR⁴²S(O)₂-(C_3-6)环烷基、-NR⁴²S(O)2-芳基、-NR⁴²S(O)₂-杂芳基、-NR⁴²S(O)2-杂脂环基、S(O)₂(C_1-6)烷基、S(O)₂芳基、-S(O)2 NR⁴²R⁴³、NR⁴²R⁴³、(C_1-6)烷基C(O)NR⁴²R⁴³、C(O)NR⁴²R⁴³、NHC(O)NR⁴²R⁴³、OC(O)NR⁴²R⁴³、NHC(O)OR⁵⁴、(C_1-6)烷基NR⁴²R⁴³、COOR⁵⁴和(C_1-6)烷基COOR⁵⁴；其中所述(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、(C_1-6)烷氧基和芳氧基任选被一个至九个相同或不同的卤素取代或被一个至五个相同或不同的选自G的取代基取代；其中芳基为苯基；杂芳基为含有3-7个环原子，包括1-4个杂原子的单环系统；杂脂环基选自1-氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂_和吗啉；G选自(C_1-6)烷基，(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、(C_1-6)烷氧基、芳氧基、氰基、卤素、硝基、-C(O)R⁵⁷、苄基、-NR⁴⁸C(O)-(C_1-6)烷基、-NR⁴⁸C(O)-(C_3-6)环烷基、-NR⁴⁸C(O)-芳基、-NR⁴⁸C(O)-杂芳基、-NR⁴⁸C(O)-杂脂环基、4、5或6元环N-内酰胺、-NR⁴⁸S(O)₂-(C_1-6)烷基、-NR⁴⁸S(O)₂-(C_3-6)环烷基、-NR⁴⁸S(O)2-芳基、-NR⁴⁸S(O)₂-杂芳基、-NR⁴⁸S(O)2-杂脂环基、亚磺酰基、磺酰基、亚磺酰氨基、NR⁴⁸R⁴⁹、(C_1-6)烷基C(O)NR⁴⁸R⁴⁹、C(O)NR⁴⁸R⁴⁹、NHC(O)NR⁴⁸R⁴⁹、OC(O)NR⁴⁸R⁴⁹、NHC(O)OR^54’、(C_1-6)烷基NR⁴⁸R⁴⁹、COOR⁵⁴和(C_1-6)烷基COOR⁵⁴；其中芳基为苯基；杂芳基为含有3-7个环原子，包括1-4个杂原子的单环系统；杂脂环基选自1-氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂_和吗啉；R⁷选自芳基、杂芳基和杂脂环基，其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代或被一个至三个相同或不同的选自F的取代基取代；其中对于R⁷、R⁸、R^8a、R^8b，芳基为苯基；杂芳基为单环或双环系统，其为单环时含有3-7个环原子，而为双环时含有最多可达10个原子，包括1-4个杂原子；其中杂脂环基选自1-氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂_和吗啉；R⁸选自氢、(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基，其中所述(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基、(C_2-6)链烯基、(C_3-7)环烯基、(C_2-6)炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至六个相同或不同的卤素取代或被一个至五个相同或不同的选自F的取代基取代；R^8a为选自以下的基团：芳基、杂芳基和杂脂环基；其中每个基团任选独立被一个至六个相同或不同的卤素取代或被一个至五个相同或不同的选自F的取代基取代；R^8b选自氢、(C_1-6)烷基和苯基；R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵，R¹⁶各自独立选自氢和(C_1-6)烷基；其中所述(C_1-6)烷基任选被一个至三个相同或不同的卤素取代；X选自NH或NCH₃、O和S；R⁴⁰和R⁴¹独立选自(a)氢；(b)被一个至三个相同或不同的卤素或被一个至二个相同或不同的选自F的取代基取代的(C_1-6)烷基或(C_3-7)环烷基；和(c)(C_1-6)烷氧基、芳基、杂芳基或杂脂环基；或R⁴⁰和R⁴¹与它们连接的氮原子一起形成选自以下的基团：1-氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、4-NMe哌嗪、哌啶、氮杂_和吗啉；且其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至三个相同或不同的卤素或被一个至二个相同或不同的选自F的取代基取代；其中对于R⁴⁰和R⁴¹，芳基为苯基；杂芳基为含有3-6个环原子，包括1-4个杂原子的单环系统；杂脂环基选自1-氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂_和吗啉；条件是当B为C(O)NR⁴⁰R⁴¹时，R⁴⁰和R⁴¹中至少一个不选自组(a)或(b)；R⁴²和R⁴³独立选自氢、(C_1-6)烷基、烯丙基、(C_1-6)烷氧基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基；或R⁴²和R⁴³与它们连接的氮原子一起形成选自以下的基团：1-氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、4-NMe哌嗪、哌啶、氮杂_和吗啉；且其中所述(C_1-6)烷基、(C_1-6)烷氧基、(C_3-7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选被一个至三个相同或不同的卤素或被一个至二个相同或不同的选自G的取代基取代；其中对于R⁴²和R⁴³，芳基为苯基；杂芳基为含有3-6个环原子，包括1-4个杂原子的单环系统；杂脂环基为选自以下的基团：1-氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂_和吗啉；R_a和R_b各自独立为H、(C_1-6)烷基或苯基；R⁴⁶选自H、OR⁵⁷和NR⁵⁵R⁵⁶；R⁴⁷选自H、氨基、卤素、苯基和(C_1-6)烷基；R⁴⁸和R⁴⁹独立选自氢、(C_1-6)烷基和苯基；R⁵⁰选自H，(C_1-6)烷基、(C_3-6)环烷基和苄基；其中所述(C_1-6)烷基、(C_3-7)环烷基和苄基各自任选被选自以下的1-3个相同或不同的基团取代：卤素、氨基、OH、CN或NO₂；R⁵⁴选自氢和(C_1-6)烷基；R^54’为(C_1-6)烷基；R⁵⁵和R⁵⁶独立选自氢和(C_1-6)烷基；和R⁵⁷选自氢、(C_1-6)烷基和苯基。