| 主权项 |
1.一种式(I)化合物: 其中: R1为啶基或经下列取代基取代之嘧啶基(取代基 选自C3-6环烷基氧基、C1-6烷磺醯基、C1-6烷胺苯磺 醯基或-NY4Y5,Y4、Y5之一为氢,而另一个为氢、C1-6烷 基、C3-6环烷基、羟-C1-6烷基、苯-C1-6烷基、啶-C 1-6烷基、喃-C1-6烷基、吩-C1-6烷基、C1-6烷基 、C1-6烷氧C1-6烷基、胺-C1-6烷基、C3-6环烷-C1-6烷基 、二-(C1-6烷)胺-C1-6烷基、苯基、啶基、卤苯基 或Y4及Y5共同形或5-6员饱和环; R2为视情况经卤素取代之苯基; R3为氢; R4为氢C1-6烷基、羟-C1-6烷基、吗羰基、醯胺 基、胺基、三氟乙醯胺基、二-(C1-6烷)胺甲醯基、 C3-6环烷基胺甲醯基、C1-6烷胺甲醯基、C1-6烷氧C1-6 烷胺甲醯基、C3-6环烷C1-6烷基甲醯基; R5表示氢、C1-6烷基或羟C1-6烷基;或 R4与R5,当连接至相同碳原子时,可与该碳原子形成C =CH2基团; R6表示氢或C1-6烷基; m为零或整数1或2; 及其药学上可接受之盐与溶剂合物(例如水合物) 。 2.根据申请专利范围第1项之化合物,其中R1为4- 啶基或经取代之4-嘧啶基。 3.根据申请专利范围第1项之化合物,其中R1为4- 啶基。 4.根据申请专利范围第1项之化合物,其中R1为2-取 代之4-嘧啶基。 5.根据申请专利范围第1项之化合物,其中R2为4-氟 苯基。 6.根据申请专利范围第1项之化合物,其中R6为氢或C 1-4烷基。 7.根据申请专利范围第6项之化合物,其中R6为氢。 8.根据申请专利范围第1项之化合物,其中m为整数1 。 9.根据申请专利范围第1项之化合物,其为下式(Ia) 化合物: 其中R4与R5均如申请专利范围第1项中之定义;及其 药学上可接受之盐与溶剂合物(例如水合物)。 10.根据申请专利范围第1项之化合物,其为下式(Ib) 化合物: 其中R4与R5均如申请专利范围第1项中之定义,且R18 系选自自C3-6环烷基氧基、C1-6烷磺醯基、C1-6烷胺 苯磺醯基或-NY4Y5,Y4、Y5之一为氢,而另一个为氢、C 1-6烷基、C3-6环烷基、羟-C1-6烷基、苯-C1-6烷基、 啶-C1-6烷基、喃-C1-6烷基、吩-C1-6烷基、C1-6 烷基、C1-6烷氧C1-6 烷基、胺-C1-6烷基、C3-6环烷-C1- 6烷基、二-(C1-6烷)胺-C1-6烷基、苯基、啶基、卤 苯基或Y4及Y5共同形或5-6员饱和环;及其药学上可 接受之盐与溶剂合物(例如水合物)。 11.根据申请专利范围第1、9或10项之化合物,其中R5 为氢、C1-4烷基或羟C1-6烷基。 12.根据申请专利范围第11项之化合物,其中R5为甲 基。 13.根据申请专利范围第11项之化合物,其中R5为羟 甲基。 14.根据申请专利范围第1、9或10项之化合物,其中R4 与R5及彼等所连接之碳原子一起表示C=CH2基团。 15.根据申请专利范围第1或10项之化合物,其中R18为 -NY4Y5,其中Y4为氢,且Y5系选自苯基、啶基、卤苯 基、苯-C1-4烷基、啶-C1-4烷基、喃-C1-4烷基、 吩-C1-4烷基、C3-6 环烷基,及经羟基、C1-6烷氧基 、胺基或二-(C1-6烷)胺取代之C2-6烷基。 16.根据申请专利范围第1或10项之化合物,其中R18为 C3-6环烷基氧基。 17.根据申请专利范围第1项之化合物,系选自: {2-[5-(4-氟苯基)-4-啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-5-甲基-[1, 3]二氧陆圜-5-基}-甲醇,顺式异构物(化合物A); {2-[5-(4-氟苯基)-4-啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-5-甲基-[1, 3]二氧陆圜-5-基}-甲醇,反式异构物(化合物B); 4-[2-(5,5-二甲基-[1,3]二氧陆圜-2-基)-5-{4-氟苯基)-1H- 咪唑-4-基]-啶(化合物C); {2-[4-(4-氟苯基)-5-啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-5-甲基-[1, 3]二氧陆圜-5-基}-吗福-4-基-甲酮,反式异构物(化 合物AW); 4-二甲胺基-N-{2-[4-(4-氟苯基)-5-啶-4-基-1H-咪唑-2- 基]-5-甲基-[1,3]二氧陆圜-5-基}-丁醯胺,顺式-与反 式-异构物(化合物FO); N-{2-[4-(4-氟苯基)-5-啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-5-甲基-[ 1,3]二氧陆圜-5-基}-苯甲醯胺,反式异构物(化合物FR ); {2-[5-(2-环丙胺基-嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2- 基]-5-甲基-[1,3]二氧陆圜-5-基}-吗福-4-基-甲酮, 反式异构物(化合物GE); (2-{4-(4-氟苯基)-5-[2-(3-羟基-丙胺基)-嘧啶-4-基]-1H- 咪唑-2-基}-5-甲基-[1,3]二氧陆圜-5-基)-吗福-4-基- 甲酮,反式异构物(化合物GK); (2-{4-(4-氟苯基)-5-[2-(2-羟基-乙胺基)-嘧啶-4-基]-1H- 咪唑-2-基}-5-甲基-[1,3]二氧陆圜-5-基)-吗福-4-基- 甲酮,反式异构物(化合物GP); 2-[5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基] -5-甲基-[1,3]二氧陆圜-5-基}-吗福-4-基-甲酮,反式 异构物(化合物GT); (2-{4-(4-氟苯基)-5-[2-(1-苯基-乙胺基)-嘧啶-4-基]-1H- 咪唑-2-基}-5-甲基-[1,3]二氧陆圜-5-基)-吗福-4-基- 甲酮,S异构物,反式异构物(化合物GV); {2-[4-(4-氟苯基)-5-(2-苯基胺基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-2- 基]-5-甲基-[1,3]二氧陆圜-5-基}-吗福-4-基-甲酮, 反式异构物(化合物GW); [2-(4-(4-氟苯基)-5-{2-[(啶-2-基甲基)-胺基]-嘧啶-4- 基}-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-[1,3]二氧陆圜-5-基]-吗福 -4-基-甲酮,反式异构物(化合物GZ); [2-(4-(4-氟苯基)-5-{2-[(啶-3-基甲基)-胺基]-嘧啶-4- 基}-1H-咪唑-2-基)-5-甲基-[1,3]二氧陆圜-5-基]-吗福 -4-基-甲酮,反式异构物(化合物HA); (2-{4-(4-氟苯基)-5-[2-(3-甲氧基-丙胺基)-嘧啶-4-基]-1 H-咪唑-2-基}-5-甲基-[1,3]二氧陆圜-5-基)-吗福-4- 基-甲酮,反式异构物(化合物HG); 环丙基-{4-[2-(5,5-二甲基-[1,3]二氧陆圜-2-基)-5-(4-氟 苯基)-3H-咪唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺(化合物HO); 环己基-{4-[2-(5,5-二甲基-[1,3]二氧陆圜-2-基)-5-(4-氟 苯基)-3H-咪唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺(化合物HQ); N1-{4-[2-(5,5-二甲基-[1,3]二氧陆圜-2-基)-5-(4-氟苯基) -3H-咪唑-4-基]-嘧啶-2-基}-乙烷-1,2-二胺(化合物HS); {4-[2-(5,5-二甲基-[1,3]二氧陆圜-2-基)-5-(4-氟苯基)-3H -咪唑-4-基]-嘧啶-2-基}-苯基-胺(化合物HZ); {4-[2-(5,5-二甲基-[1,3]二氧陆圜-2-基)-5-(4-氟苯基)-3H -咪唑-4-基]-嘧啶-2-基}-啶-2-基甲基-胺(化合物IC) ; {4-[2-(5,5-二甲基-[1,3]二氧陆圜-2-基)-5-(4-氟苯基)-3H -咪唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3-甲氧基-丙基)-胺(化合物 IK); {2-[5-(2-环己基氧基-嘧啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑 -2-基]-5-甲基-[1,3]二氧陆圜-5-基}-吗福-4-基-甲酮 ,反式异构物(化合物IU); {4-[2-(5-胺基-5-甲基-[1,3]二氧陆圜-2-基)-5-(4-氟苯基 )-3H-咪唑-4-基]-嘧啶-2-基}-环丙基-胺,顺式异构物( 化合物JI); {4-[2-(5-胺基-5-甲基-[1,3]二氧陆圜-2-基)-5-(4-氟苯基 )-3H-咪唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(1-苯基-乙基)-胺,R异构 物,顺式异构物(化合物JR); {4-[2-(5-胺基-5-甲基-[1,3]二氧陆圜-2-基)-5-(4-氟苯基 )-3H-咪唑-4-基]-嘧啶-2-基}-苯基-胺,顺式异构物(化 合物JT); 2-[4-(4-氟苯基)-5-(2-六氢啶-1-基-嘧啶-4-基)-1H-咪 唑-2-基]-5-甲基-[1,3]二氧陆圜-5-基胺,顺式异构物( 化合物JU); {4-[2-(5-胺基-5-甲基-[1,3]二氧陆圜-2-基)-5-(4-氟苯基 )-3H-咪唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(吩-2-基甲基)-胺,顺式 异构物(化合物JZ);及其药学上可接受之盐与溶剂 合物。 18.根据申请专利范围第1项之化合物,其为{2-[4-(4- 氟苯基)-5-啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-5-甲基-[1,3]二氧 陆圜-5-基}-吗福-4-基-甲酮,反式异构物(化合物AW ),及其药学上可接受之盐与溶剂合物(例如水合物) 。 19.根据申请专利范围第1项之化合物,其为{2-[4-(4- 氟苯基)-5-啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-5-甲基-[1,3]二氧 陆圜-5-基}-吗福-4-基-甲酮,反式异构物之甲烷磺 酸盐。 20.一种用于治疗可藉由投予TNF-抑制剂而改善症 状之医药组合物,该组合物包含有效量之根据申请 专利范围第1项之化合物。 21.根据申请专利范围第20项之医药组合物,系用于 治疗气喘。 22.根据申请专利范围第20项之医药组合物,系用于 治疗关节发炎。 23.一种式(II)之化合物 其中R1啶或经下列经取代基取代之嘧啶基(取代 基选自C3-6环烷基氧基、C1-6烷磺醯基、C1-6烷胺苯 磺醯基或-NY4Y5,Y4、Y5之一为氢,而另一个为氢、C1-6 烷基、C3-6环烷基、羟-C1-6烷基、苯-C1-6烷基、 啶-C1-6烷基、喃-C1-6烷基、吩-C1-6烷基、C1-6烷 基、C1-6烷氧C1-6烷基、胺-C1-6烷基、C3-6环烷-C1-6烷 基、二-(C1-6烷)胺-C1-6烷基、苯基、啶基、卤苯 基或Y4及Y5共同形或5-6员饱和环); R2为视情况经卤素取代之苯基; R19为氢或保护基;及 R20为-CHO或-CH(OMe)2。 24.一种制备如申请专利范围第1项之式(I)化合物之 方法,其中R1、R2、R4、R5、R6及m均如申请专利范围 第1项中之定义,且R3为氢,该方法包括使式(II)化合 物 其中R1与R2均如申请专利范围第1项中之定义,R19为 氢或保护基,及R20为-CHO或-CH(OMe)2,与式(III)化合物 反应 其中R4、R5、R6及m均如申请专利范围第1项中之定 义,在酸性条件下进行。 25.一种制备式(II)化合物之方法 其中R1与R2均如申请专利范围第1项中之定义,R19为 氢,及R20为-CH(OMe)2,该方法包括使式(2)化合物 其中R1与R2均如申请专利范围第1项中之定义,与乙 二醛1,1-二甲基缩醛及醋酸铵反应。 |
