| 主权项 |
1.一种(N)-((S)-2-羟基-3-甲基丁醯基)-1-(L-丙胺酸基)- (S)-1-胺基-3-甲基-2,3,4,5-四氢化-1H-3-苯并氮呯-2-酮 二水合物: 二水合物。 2.根据申请专利范围第1项之结晶物(N)-((S)-2-羟基-3 -甲基丁醯基)-1-(L-丙胺酸基)-(S)-1-胺基-3-甲基-2,3,4 ,5-四氢化-1H-3-苯并氮呯-2-酮二水合物,其以包含在 8.36、12.43、15.34、19.22、20.50或20.63(20.2)之峰的 X-射线粉末绕射图案进一步特征化。 3.根据申请专利范围第1项之结晶物(N)-((S)-2-羟基-3 -甲基丁醯基)-1-(L-丙胺酸基)-(S)-1-胺基-3-甲基-2,3,4 ,5-四氢化-1H-3-苯并氮呯-2-酮二水合物,其以包含在 8.36及15.34(20.2)之峰的X-射线粉末绕射图案进一 步特征化。 4.根据申请专利范围第1项之结晶物(N)-((S)-2-羟基-3 -甲基丁醯基)-1-(L-丙胺酸基)-(S)-1-胺基-3-甲基-2,3,4 ,5-四氢化-1H-3-苯并氮呯-2-酮二水合物,其以包含在 8.36及12.43(20.2)之峰的X-射线粉末绕射图案进一 步特征化。 5.根据申请专利范围第1项之结晶物(N)-((S)-2-羟基-3 -甲基丁醯基)-1-(L-丙胺酸基)-(S)-1-胺基-3-甲基-2,3,5 ,5-四氢化-1H-3-苯并氮呯-2-酮二水合物,其以包含在 8.36、12.43及15.34 (20.2)之峰的X-射线粉末绕射图 案进一步特征化。 6.根据申请专利范围第1项之结晶物(N)-((S)-2-羟基-3 -甲基丁醯基)-1-(L-丙胺酸基)-(S)-1-胺基-3-甲基-2,3,4 ,5-四氢化-1H-3-苯并氮呯-2-酮二水合物,其以包含在 8.36、12.43、15.34、19.22、20.50或20.63(20.2)之峰的 X-射线粉末绕射图案进一步特征化。 7.根据申请专利范围第2项之结晶物(N)-((S)-2-羟基-3 -甲基丁醯基)-1-(L-丙胺酸基)-(S)-1-胺基-3-甲基-2,3,4 ,5-四氢化-1H-3-苯并氮呯-2-酮二水合物,其以具有75. 6、35.3、21.4或16.6之化学位移(pmm)的固态13C核磁共 振进一步特征化。 8.根据申请专利范围第2项之结晶物(N)-((S)-2-羟基-3 -甲基丁醯基)-1-(L-丙胺酸基)-(S)-1-胺基-3-甲基-2,3,4 ,5-四氢化-1H-3-苯并氮呯-2-酮二水合物,其以具有75. 6、35.3、21.4或16.6之化学位移(pmm)的固态13C核磁共 振进一步特征化。 9.一种用于抑制-淀粉状蛋白释放及/或其合成 作用之医药组合物,其包含(N)-((S)-2-羟基-3-甲基丁 醯基)-1-(L-丙胺酸基)-(S)-1-胺基-3-甲基-2,3,4,5-四氢 化-I1-3-苯并氮呯-2-酮二水合物: 二水合物及在药学上可接受之稀释液。 10.根据申请专利范围第9项之医药组合物,其系用 于治疗阿耳滋海默氏病。 11.根据申请专利范围第9项之医药组合物,其系用 于治疗阿耳滋海默氏病,其包含根据申请专利范围 第2、3、4、5、6及7项中任一项之(N)-((S)-2-羟基-3- 甲基丁醯基)-1-(L-丙胺酸基)-(S)-1-胺基-3-甲基-2,3,4, 5-四氢化-1H-3-苯并氮呯-2-酮二水合物。 12.根据申请专利范围第9项之医药组合物,其系用 于预防阿耳滋海默氏病。 13.根据申请专利范围第9项之医药组合物,其系用 于预防阿耳滋海默氏病,其包含根据申请专利范围 第2、3、4、5、6及7项中任一项之(N)-((S)-2-羟基-3- 甲基丁醯基)-1-(L-丙胺酸基)-(S)-1-胺基-3-甲基-2,3,4, 5-四氢化-1H-3-苯并氮呯-2-酮二水合物。 14.根据申请专利范围第9项之医药组合物,其系用 于抑制阿耳滋海默氏病进展。 15.根据申请专利范围第9项之医药组合物,其系用 于抑制阿耳滋海默氏病进展,其包含根据申请专利 范围第2、3、4、5、6及7项中任一项之(N)-((S)-2-羟 基-3-甲基丁醯基)-1-(L-丙胺酸基)-(S)-1-胺基-3-甲基- 2,3,4,5-四氢化-1H-3-苯并氮呯-2-酮二水合物。 16.一种用于制备以包含在8.36、12.43、15.34、19.22、 20.50或20.63(20.2)之峰的X-射线粉末绕射图案进 一步特征化之根据申请专利范围第1项之结晶物(N) -((S)-2-羟基-3-甲基丁醯基)-1-(L-丙胺酸基)-(S)-1-胺 基-3-甲基-2,3,4,5-四氢化-1H-3-苯并氮呯-2-酮二水合 物之方法,其包含自水性溶剂结晶(N)-((S)-2-羟基-3- 甲基丁醯基)-1-(L-丙胺酸基)-(S)-1-胺基-3-甲基-2,3,4, 5-四氢化-1H-3-苯并氮呯-2-酮 17.根据申请专利范围第16项之方法,其中水性溶剂 包含丙酮及水。 18.一种用于制备式I之内醯胺的方法, 其中 R1是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、经取 代之烷基、经取代之烯基、经取代之炔基、经取 代之环烷基、经取代之环烯基、芳基、杂芳基及 杂环系; R2是烷基、经取代之烷基、烯基、经取代之烯基 、炔基、经取代之炔基、环烷基、芳基、杂芳基 及杂环系; R3是烷基, X1是氢、羟基或氟基, X2是氢、羟基或氟基,或 X1和X2一起形成氧基;及 V是从1至3个独立选自由氢、羟基、醯基、醯氧基 、烷基、经取代之烷基、烷氧基、经取代之烷氧 基、烯基、经取代之烯基、炔基、经取代之炔基 、胺基、胺醯基、烷芳基、芳基、芳氧基、羧基 、羧烷基、氰基、卤基、硝基、杂芳基、硫代烷 氧基、经取代之硫代烷氧基及三卤甲基所构成的 群组之基团; 其中,烷基包含1至10个碳原子, 其中,烯基包含2至10个碳原子, 其中,炔基包含2至10个碳原子, 其中,芳基系具有单环或多缩合环之具有6至14个碳 原子之不饱和芳族碳环系基, 其中,杂芳基系具有1至15个碳原子及在至少一个环 内具有1至4个选自氧、氮及硫之杂原子之芳族碳 环系基, 其中,杂环系系具有单环或多缩合环之具有1至15个 碳原子及在环内具有1至4个选自氮、硫及氧之杂 原子之单价饱和或不饱和基; 该方法包含: (a1)式(4)之内醯胺 (其中R3及V系如式I化合物之说明)的解析作用其系 藉由结晶成选自由二-对-甲苯基-L-酒石酸、(R)-(-)- 10-樟脑磺酸及(D)-(-)扁桃酸所构成的群组之酸的其 酸加成盐,以得到式(10)化合物 (b)以式(10)化合物与适当的式PgNH-CHR2-C(O)-A之经胺 基保护之胺基酸(其中R2系如式I化合物之定义及A 是活化基,及Pg是胺保护基)偶合,以得到式(11)化合 物 (c)以式(11)化合物之去保护作用得到式(12)化合物; 及 (d)以式(12)化合物与适当的式R1CX1X2-C(O)A1化合物(其 中R1、X1及X2系如式I化合物之说明及A1是活化基)偶 合;或 (a2)以式(10)化合物与式R1CX1X2-C(O)NH-CHR2-C(O)A化合物( 其中R1、R2、X1及X2系如式I化合物之定义及A是活化 基)偶合。 19.根据申请专利范围第18项之方法,其中V是氢及R3 是C1-C6烷基。 20.根据申请专利范围第18项之方法,其中酸加成盐 系选自由二-对-甲苯基-L-酒石酸、(R)-(-)-10-樟脑磺 酸及(D)-(-)-扁桃酸所构成的群组之酸的加成盐。 21.根据申请专利范围第20项之方法,其中酸是二-对 -甲苯基-L-酒石酸。 22.根据申请专利范围第20项之方法,其中酸是(D)-(-) -扁桃酸。 23.根据申请专利范围第20项之方法,其中酸是(R)-(-) -10-樟脑磺酸。 24.根据申请专利范围第16、17、18、19及20项中任一 项之方法,其中系在醛的存在下完成该方法。 25.根据申请专利范围第24项之方法,其中醛是水杨 醛。 26.根据申请专利范围第25项之方法,其中水杨醛系 选自由水杨醛、5-硝基水杨醛及3,5-二氯基水杨醛 所构成的群组。 27.根据申请专利范围第18项之方法,其中式I之内醯 胺系(N)-((S)-2-羟基-3-甲基丁醯基)-1-(L-丙胺酸基)-(S )-1-胺基-3-甲基-2,3,4,5-四氢化-1H-3-苯并氮呯-2-酮: 之方法,其包含将1-胺基-3-甲基-2,3,4,5-四氢化-1H-3- 苯并氮呯-2-酮: 结晶成选自由二-对-甲苯基-L-酒石酸、(R)-(-)-10-樟 脑磺酸及(D)-(-)-扁桃酸所构成的群组之酸的酸加 成盐;将(S)-1-胺基-3-甲基-2,3,4,5-四氢化-1H-3-苯并氮 呯-2-酮: 偶合成以胺基保护之L-丙胺酸残余物,以得到经胺 基保护之1-(L-丙胺酸基)-(S)-胺基-3-甲基-2,3,4,5-四 氢化-1H-3-苯并氮呯-2-酮;以去保护得到1-(L-丙胺酸 基)-(S)-胺基-3-甲基-2,3,4,5-四氢化-1H-3-苯并氮呯-2- 酮;并与(S)-2-羟基-3-甲基丁酸偶合。 28.根据申请专利范围第18项之方法,其中式I之内醯 胺系(N)-((S)-2-羟基-3-甲基丁醯基)-1-(L-丙胺酸基)-(S )-1-胺基-3-甲基-2,3,4,5-四氢化-1H-3-苯并氮呯-2-酮: 之方法,其包含将1-胺基-3-甲基-2,3,4,5-四氢化-1H-3- 苯并氮呯-2-酮: 结晶成选自由二-对-甲苯基-L-酒石酸、(R)-(-)-10-樟 脑磺酸及(D)-(-)-扁桃酸所构成的群组之酸的酸加 成盐;将(S)-1-胺基-3-甲基-2,3,4,5-四氢化-1H-3-苯并氮 呯-2-酮: 偶合成(S)-2-羟基-3-甲基丁醯基)-1-(L-丙胺酸基)残 余物。 29.一种用于制备相当纯的式(10)之内醯胺的方法, 其中 R3是烷基;及 V是从1至3个独立选自由氢、羟基、醯基、醯氧基 、烷基、经取代之烷基、烷氧基、经取代之烷氧 基、烯基、经取代之烯基、炔基、经取代之炔基 、胺基、胺醯基、烷芳基、芳基、芳氧基、羧基 、羧烷基、氰基、卤基、硝基、杂芳基、硫代烷 氧基、经取代之硫代烷氧基及三卤甲基所构成的 群组之基团; 该方法包含: 以式(4)化合物之结晶作用 得到成为选自由二-对-甲苯基-L-酒石酸、(R)-(-)-10- 樟脑磺酸及(D)-(-)扁桃酸所构成的群组之酸的其酸 加成盐的式(10)化合物。 30.根据申请专利范围第29项之方法,其中V是氢及R3 是低碳烷基。 31.根据申请专利范围第29项之方法,其中酸加成盐 系选自由二-对-甲苯基-L-酒石酸、(R)-(-)-10-樟脑磺 酸及(D)-(-)-扁桃酸所构成的群组之酸的加成盐。 32.根据申请专利范围第31项之方法,其中酸是二-对 -甲苯基-L-酒石酸。 33.根据申请专利范围第31项之方法,其中酸是(D)-(-) -扁桃酸。 34.根据申请专利范围第31项之方法,其中酸是(R)-(-) -10-樟脑磺酸。 35.根据申请专利范围第28、29、30或31项之方法,其 中系在醛的存在下完成该方法。 36.根据申请专利范围第35项之方法,其中醛是水杨 醛。 37.根据申请专利范围第36项之方法,其中水杨醛系 选自由水杨醛、5-硝基水杨醛及3,5-二氯基水杨醛 所构成的群组。 38.一种用于制备式I之内醯胺的方法, 其中 R1是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、经取 代之烷基、经取代之烯基、经取代之炔基、经取 代之环烷基、经取代之环烯基、芳基、杂芳基及 杂环系; R2是烷基、经取代之烷基、烯基、经取代之烯基 、炔基、经取代之炔基、环烷基、芳基、杂芳基 及杂环系; R3是烷基; X1是氢、羟基或氟基、 X2是氢、羟基或氟基;或 X1和X2一起形成氧基;及 V是从1至3个独立选自由氢、羟基、醯基、醯氧基 、烷基、经取代之烷基、烷氧基、经取代之烷氧 基、烯基、经取代之烯基、炔基、经取代之炔基 、胺基、胺醯基、烷芳基、芳基、芳氧基、羧基 、羧烷基、氰基、卤基、硝基、杂芳基、硫代烷 氧基、经取代之硫代烷氧基及三卤甲基所构成的 群组之基团; 其中,烷基包含1至10个碳原子, 其中,烯基包含2至10个碳原子, 其中,炔基包含2至10个碳原子, 其中,芳基系具有单环或多缩合环之具有6至14个碳 原子之不饱和芳族碳环系基, 其中,杂芳基系具有1至15个碳原子及在至少一个环 内具有1至4个选自氧、氮及硫之杂原子之芳族碳 环系基, 其中,杂环系系具有单环或多缩合环之具有1至15个 碳原子及在环内具有1至4个选自氮、硫及氧之杂 原子之单价饱和或不饱和基; 该方法包含: a)以式(5)之苯基醋酸衍生物 (其中V系如式I化合物之定义及A2系选自由-OH、-Cl 或-Br所构成的群组之活化基)与式(6)之缩醛 (其中R3系如式I所预期的及R5是C1-C4烷基)偶合,以得 到式(7)化合物, b)将式(7)化合物在选自由硫酸及三氟甲烷磺酸所 构成的群组之酸中环化,以得到式(8)化合物, (c)将式(8)化合物在成形反应中反应,以得到式(9) 化合物, d)将式(9)化合物还原,以得到式(4)化合物, (e)以式(4)化合物之解析作用,其系藉由分馏作用得 到成为选自由二-对-甲苯基-L-酒石酸、(R)-(-)-10-樟 脑磺酸及(D)-(-)-扁桃酸所构成的群组之酸加成盐 之式(10)化合物; (f)与适当的式PgNH-CHR2-C(O)-A之经胺基保护之胺基酸 (其中R2系如式I化合物之定义及A是活化基,及Pg是 胺保护基)偶合,以得到式(11)化合物 (g)以式(11)化合物之去保护作用得到式(12)化合物; 及 (h)以式(12)化合物与适当的式R1CX1X2-C(O)A1化合物(其 中R1、X1及X2系如式I化合物之说明及A1是活化基;或 i)以式(10)化合物与式R1CX1X2-C(O)NH-CHR2-C(O)-A化合物( 其中R1、R2、X1及X2系如式I化合物之定义及A是活化 基)偶合。 39.一种用于制备式(4)之内醯胺的方法 其中 R3是烷基,及 V是从1至3个独立选自由氢、羟基、醯基、醯氧基 、烷基、经取代之烷基、烷氧基、经取代之烷氧 基、烯基、经取代之烯基、炔基、经取代之炔基 、胺基、胺醯基、烷芳基、芳基、芳氧基、羧基 、羧烷基、氰基、卤基、硝基、杂芳基、硫代烷 氧基、经取代之硫代烷氧基及三卤甲基所构成的 群组之基团; 该方法包含: a)以式(5)之苯基醋酸衍生物 (其中V系如式I化合物之定义及A2系选自由-OH、-Cl 或-Br所构成的群组之活化基)与式(6)之缩醛 (其中R3系如式I所预期的及R5是C1-C4烷基)偶合,以得 到式(7)化合物, b)将式(7)化合物在选自由硫酸及三氟甲烷磺酸所 构成的群组之酸中环化,以得到式(8)化合物, (c)将式(8)化合物在成形反应中反应,以得到式(9) 化合物, d)将式(9)化合物还原。 40.根据申请专利范围第1至8项中任一项之化合物, 其系用作药品。 41.根据申请专利范围第1至8项中任一项之化合物, 其系用于治疗阿耳滋海默氏病。 42.根据申请专利范围第1至8项中任一项之化合物, 其系用于预防阿耳滋海默氏病。 43.根据申请专利范围第1至8项中任一项之化合物, 其系用于抑制-淀粉状蛋白释放及/或其合成 作用。 44.根据申请专利范围第1至8项中任一项之化合物, 其系用于抑制阿耳滋海默氏病进展。 45.根据申请专利范围第1至8项中任一项之化合物, 其系用于制造用于抑制-淀粉状蛋白释放及/ 或其合成作用(包括治疗阿耳滋海默氏病)之药剂 。 46.根据申请专利范围第1至8项中任一项之化合物, 其系用于制造用于预防阿耳滋海默氏病及/或抑制 阿耳滋海默氏病进展之药剂。 |
