发明名称 治疗病毒感染之组合物
摘要 本发明系有关来自中草药、药用植物及其萃取物之组合物,及彼等治疗受病毒,尤其B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)及人类免疫缺乏病毒(HIV)感染之动物之用途。更特定言之,本发明组合物系来自具人类长期消费史之各种中草药或药用植物。本发明组合物经由特殊技术而得,且具有己证明对治疗人类HBV带原者及C型肝炎患者之突出之效力。根据本发明组合物亦于活体外显示对老鼠白血病病毒(MuLV)及HIV之抗病毒活性。HIV为已知引起人类后天免疫缺乏症候群(AIDS)之病毒,而AIDS对医药团体提出了特殊之问题,其为本发明所专注的。
申请公布号 TWI232104 申请公布日期 2005.05.11
申请号 TW086109695 申请日期 1997.07.09
申请人 塞吉R&D合夥事业公司 发明人 蔡修贤;黄锡明
分类号 A61K35/78 主分类号 A61K35/78
代理机构 代理人 陈长文 台北市松山区敦化北路201号7楼
主权项 1.一种用于治疗病毒感染之组合物,其包括:a)官真广(AEGINETIAE HERBA),系自至少一种选自包括野菰(Aeginetia indica)、马蹄金(Dichondra micrantha)、独脚金(Striga lutea)及葵苔(Dichondra repens)之群之全植物所制得;及b)至少一种选自包括下列之群之草药:i)半枝莲(SCUTELLARIAE BARBATAE HERBA),系自至少一种选自包括半枝莲(Scutellaria barbata)、半枝莲(Scutellariarivularis)及狗芽半枝莲(Scutellaria dependens)之植物之全植物所制得;ii)连翘(FORSYTHIAE FRUCTUS),系自至少一种选自包括连翘(Forsythia suspensa)、金钟花(Forsythia viridissima)及韩连翘(Forsythia koreana)之植物之果实所制得;ii)金银花(LONICERAE FLOS),系自至少一种选自包括忍冬(Lonicera japonica)及土银花(Lonicera confusa)之植物之花芽所制得;iv)夏枯草(PRUNELLAE SPICA),系自至少一种选自包括滁州夏枯草(Prunella vulgaris)及日本夏枯草(Prunellavulgaris subsp. asiatica)之植物之花穗(spica)或全草所制得;v)虎杖(POLYGONI CUSPIDATI RHIZOMA),系自至少一种选自包括虎杖(Polygonum cuspidatum)、土川七(Polygonum runcinatum)及日本虎杖(Polygonum reynoutria)之植物之根茎所制得;vi)贯衆(BLECHNI RHIZOMA),系自至少一种选自包括乌毛蕨(Blechnum orientale)、薇(Osmunda japonica、束方狗脊(Woodwardia orientalis、单芽狗脊(Woodwardia unigemmata)、亚美啼盖厥(Athyrium acrostichoides)、木沙椤科(Sphaeropteris lepifera)、Cyrtomium falcatum及贯衆(Cyrtomiumfortunei)之植物所制得;vii)东北贯衆(DRYOPTERIS CRASSIRHIZOMAE RHIZOMA),系自贯衆(Dryopteris crassirhizoma)之植物所制得;viii)女贞子(LIGUSTRI FRUCTUS),系自至少一种选自包括女贞子(Ligustrum lucidum)及毛女贞(Ligustrum japonicum)之植物之果实所制得;ix)龙葵(SOLANI HERBA),系自龙葵(Solanum nigrum)之全植物所制得;x)胡枝子芽(LESPEDEZAE HERBA),系自夜关门(Lespedezacuneata)之植物所制得;xi)箭草(SENECINIS HERBA),系自千里光(Senecio scanden)植物所制得;及xii)波志加草(HEDYOTIS),系自白花蛇舌草(Hedyotisdiffusa)之全植物所制得;其中a)对b)之重量比系自1:10至10:1。2.根据申请专利范围第1项之组合物,包括c)官真广;d)贯衆;e)胡枝子草;f)虎杖;g)连翘;h)女贞子;及i)波志加草。3.根据申请专利范围第2项之组合物,另包括至少一种选自包括下列之群之成份;a)大蓟(CIRSII RHIZOMA ET RADIX),系自至少一种选自包括小蓟(Cirsium japonicum)、鸡鹬刺(Cirsium albescens)及Cirsium japonicum var. australe之植物之根茎(rhizome)或根或全植物所制得;b)小蓟(BREEAE RADIX),系自至少一种选自包括小蓟(Breea segetum)及Breea setosum之植物之根所制得;c)板蓝根(BAPHICACANTHIS RHIZOMA ET RADIX),系自至少一种选自包括大青药(Baphicacanthes cusia)、马蓝(Strobilanthes cusia)、大青(Isatis tinctoria)、板蓝根(Isatis indigotica)及青黛(Polygonum tinctorium)之植物之根茎或根所制得;d)黄蘖(PHELLODENDRI CORTEX),系自至少一种选自包括关黄蘖(Phellodendron amurense)、川黄蘖(Phellodendronchinense)、日本黄蘖(Phellodendron amurense var.sachalinense)及魏氏黄蘖(Phellodendron wilsonii)之植物之皮层所制得;及e)白芨(BLETILLAE TUBER),系自白芨(Bletilla striata)之块茎所制得。4.根据申请专利范围第1项之组合物,其包括:a)官真广;b)金银花;c)夏枯草;及d)胡枝子草。5.根据申请专利范围第4项之组合物,另包括至少一种选自包括下列之群之成份;a)半枝莲;及b)连翘。6.根据申请专利范围第1、2、3、4或5项之组合物,其中该组合物系为饮料、胶囊、锭剂、粉末、糖果、胶体、营养产品或医药产品之型式。7.根据申请专利范围第1项之组合物,其中a)对b)之重量比系自1:5自5:1。8.一种用于治疗具有病毒感染个体之组合物,该病毒感染系选自包括B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、白血病毒(LV)及人类免疫缺乏病毒(HIV),该药剂包括至少一种选自下列之群之草药:(a)龙葵(SOLANI HERBA),系自龙葵(Solanum nigrum)之全植物所制得;(b)胡枝子芽(LESPEDEZAE HERBA),系自夜关门(Lespedezacuneata)之全植物所制得;(c)箭草(SENECINIS HERBA),系自千里光(Senecio scandens)之全植物所制得;(d)女贞子(LIGUSTRI FRUCTUS),系自至少一种选自包括女贞子(Ligustrum lucidum)及毛女贞(Ligustrum japonicum)之植物之果实所制得。9.根据申请专利范围第8项之组合物,另包括至少一种选自包括下列之群之草药:(a)波志加草(HEDYOTIS),系自白花蛇舌草(Hedyotis diffusa)之全植物所制得;(b)半枝莲(SCUTELLARIAE BARBATAE HERBA),系自至少一种选自包括半枝莲(Scutellaria barbata)、半枝莲(Scutellariarivularis)及狗芽半枝莲(Scutellaria dependens)之植物之全植物所制得;(c)金银花(LONICERAE FLOS),系自至少一种选自包括忍冬(Lonicera japonica)及土银花(Lonicera confusa)之植物之花芽所制得;(d)夏枯草(PRUNELLAE SPICA),系自至少一种选自包括滁州夏枯草(Prunella vulgaris)及日本夏枯草(Prunellavulgaris subsp. asiatica)之植物之花穗或全草所制得;(e)贯衆(BLECHNI RHIZOMA),系自至少一种选自包括乌毛蕨(Blechnum orientale)、薇(Osmunda japonica)、东方狗脊(Woodwardia orientalis)、单芽狗脊(Woodwardia unigemmata)、亚美啼盖厥(Athyrium acrostichoides)、木沙椤科(Sphaeropteris lepifera)、Cyrtomium falcatum及贯衆(Cyrtomiumfortunei)之植物所制得;(f)东北贯衆(DRYOPTERIS CRASSIRHIZOMAE RHIZOMA),系自至少一种选自包括贯衆(Dryopteris crassirhizoma)、薇(Osmundajaponica)、东方狗脊(Woodwardia orientalis)、单芽狗脊(Woodwardia unigemmata)、亚美啼盖厥(Athyrium acrostichoides)、木沙椤科(Sphaeropteris lepifera)、Cyrtomium falcatum及贯衆(Cyrtomium fortunei)之植物所制得;(g)大蓟(CIRSII RHIZOMA ET RADIX),系自至少一种选自包括小蓟(Cirsium japonicum)、鸡鹬刺(Cirslum albescens)及Cirsium japonicum var. australe之植物之根茎(rhizome)或根或全植物所制得;(h)小蓟(BREEAE RADIX),系自至少一种选自包括小蓟(Breea segetum)及Breea setosum之植物之根所制得;(i)官真广(AEGINETIAE HERBA),系自至少一种选自包括野菰(Aeginetia indica)、马蹄金(Dichondra micrantha)、独脚金(Striga lutea)及葵苔(Dichondra repens)之群之全植物所制得;(j)板蓝根(BAPHICACANTHIS RHIZOMA ET RADIX),系自至少一种选自包括大青药(Baphicacanthes cusia)、马蓝(Strobilanthes cusia)、大青(Isatis tinctoria)、板蓝根(Isatis indigotica)及青黛(Polygonum tinctorium)之植物之根茎或根所制得;(k)虎杖(POLYGONI CUSPIDATI RHIZOMA),系自至少一种选自包括虎杖(Polygonum cuspidatum)、土川七(Polygonumruncinatum)及日本虎杖(Polygonum reynoutria)之植物之根茎所制得;(l)连翘(FORSYTHIAE FRUCTUS),系自至少一种选自包括连翘(Forsythia suspensa)、金钟花(Forsythia viridissima)及韩连翘(Forsythia koreana)之植物之果实所制得;(m)黄蘖(PHELLODENDRI CORTEX),系自至少一种选自包括关黄蘖(Phellodendron amurense)、川黄蘖(Phellodendronchinense)、日本黄蘖(Phellodendron amurens var. sachalinense)及魏氏黄蘖(Phellodendron wilsonii)之植物之皮层所制得;及(n)自芨(BLETILLAE TUBER),系自白芨(Bletilla striata)之块茎所制得。10.根据申请专利范围第9项之组合物,其包括:(a)波志加草;(b)半枝莲;(c)金银花;(d)夏枯草;及(e)龙葵。11.根据申请专利范围第10项之组合物,其中a:b:c:d:e之重量比约为3:3:3:3:4。12.根据申请专利范围第9项之组合物,其包括:(a)波志加草;(b)官真广;(c)板蓝根;(d)虎杖;(e)连翘;(f)黄蘖;(g)白芨;及(h)女贞子。13.根据申请专利范围第9项之组合物,其包括:(a)金银花;(b)夏枯草;(c)官真广;及(d)至少一种选自包括胡枝子芽及箭草之群之草药。14.根据申请专利范围第9、10、12或13项之组合物,其中该药剂系以每日0.4至120克之量投予人类。15.根据申请专利范围第9、10、12或13项之组合物,其中该药剂系为饮料、胶囊、锭剂、粉末、糖果、胶体、营养产品或医药产品之型式。16.一种用于治疗具有病毒感染个体之组合物,该病毒感染系选自包括HIV、LV及HCV,该药剂包括至少一种选自下列之群之草药:(a)波志加草(HEDYOTIS),系自白花蛇舌草(Hedyotis diffusa)之全植物所制得;(b)官真广(AEGINETIAE HERBA),系自至少一种选自包括野菰(Aeginetia indica)、马蹄金(Dichondra micrantha)、独脚金(Striga lutea)及葵苔(Dichondra repens)之群之全植物所制得;(c)半枝莲(SCUTELLARIAE BARBATAE HERBA),系自至少一种选自包括半枝莲(Scutellaria barbata)、半枝莲(Scutellariarivularis)及狗芽半枝莲(Scutellaria dependens)之植物之全植物所制得;及(d)连翘(FORSYTHIAE FRUCTUS),系自至少一种选自包括连翘(Forsythia suspensa)、金钟花(Forsythia viridissima)及韩连翘(Forsythia koreana)之植物之果实所制得。17.根据申请专利范围第16项之组合物,其中该药剂包括:(a)官真广(AEGINETIAE HERBA);及(b)至少一种选自包括下列之群之草药:i)半枝莲;ii)波志加草;iii)连翘;iv)金银花系自至少一种选自包括忍冬(Lonicerajaponica)及土银花(Lonicera confusa)之植物之花芽所制得;v)夏枯草(PRUNELLAE SPICA),系自至少一种选自包括滁州夏枯草(Prunella vulgaris)及日本夏枯草(Prunellavulgaris subsp. asiatica)之植物之花穗(spica)或全草所制得;vi)虎杖(POLYGONI CUSPIDATI RHIZOMA),系自至少一种选自包括虎杖(Polygonum cuspidatum)、土川七(Polygonumruncinatum)及日本虎杖(Polygonum reynoutria)之植物之根茎所制得;vii)贯衆(BLECHNI RHIZOMA),系自至少一种选自包括乌毛蕨(Blechnum orientate)、薇(Osmunda japonica)、东方狗脊(Woodwardia orientalis)、单芽狗脊(Woodwardia unigemmata)、亚美啼盖厥(Athyrium acrostichoides)、木沙椤科(Sphaeropteris lepifera)、Cyrtomium falcatum及贯衆(Cyrtomiumfortunei)之植物所制得;及viii)东北贯衆(DRYOPTERIS CRASSIRHIZOMAE RHIZOMA),系自贯衆(Dryopteris crassirhizoma)之植物所制得。18.根据申请专利范围第17项之组合物,其中该药剂系以每日0.4至120克之量投予人类。19.根据申请专利范围第17项之组合物,其中(a)对(b)之重量比为1:10至10:1。20.根据申请专利范围第17项之组合物,其中该药剂系为饮料、胶囊、锭剂、粉末、糖果、胶体、营养产品或医药产品之型式。图式简单说明:图1为编号5(5)E-A-AP1X,以酸形式之编号5(5)E-A之经1次纯化之酸可沈淀之活性组份,于214 nm之HPSEC UV侧图;其中编号5(5)E-A为编号5(5)之C18-SPE-LC水溶离液。图2为编号5(5)E-C-AP,以酸形式之编号5(5)E-C之酸可沈淀之活性组份,于214 nm之HPSEC UV侧图;其中编号5(5)E-C为编号5(5)之C18-SPE-LC 1% HCl/水溶离液部分。对此两图1与2,供HPSEC(高效大小排斥层析法)分析用之管柱为Varian MicroPak TSKgel-G3000 PWXL管柱(7.8毫米内径x30厘米长)与TSK PWXL保护管柱(6.0毫米内径x4.0厘米长)以串联连接,移动相为0.1 N NH4HCO3,流速为0.80毫升/分,样品以0.92至0.93毫克/毫升于移动相中制备。注射容量为100微升。图3A为编号5(5)E-A-AP1X于214 nm之侧图而图3B为其之RI侧图,收集之HPSEC部分如6-18及7-12所示。图4A为编号5(5)E-C-AP于214nm之HPSEC UV侧图,及图4B为其之RI侧图。收集之HPSEC部分如6-18及7-12所示。图3A,3B,4A及4B之HPSEC情况如上面对图1及2所述,除了样品浓度为6.1至6.2毫克/毫升以外。图5A为编号5(5)E-C-AP之以层析法纯化之HPSEC部分8之于214 nm之HPSEC UV侧图,及图5B为其RI侧图。HPSEC条件如上对图1及2所述,除了移动相为0.2 N NH4HCO3及样品浓度为0.55毫克/毫升。图6A为以层析法纯化之编号5(5)E-C-AP HPSEC部分8之于214 nm之C18-HPLC UV侧图,及图6B为编号5(5)E-C-AP HPSEC部分9者。C18-HPLC(十八烷基高效液相层析法)分析用之管柱为Rainin Microsorb-MV C18管柱(5微米粒子,100孔径,4.6毫米内径x25厘米长),移动相为含30%乙醇之0.1 N NH4HCO3,流速为0.80毫升/分,样品系于移动相中制备,以1.0毫米/毫升,注射体积为5微升。图7为编号5(5)E-A-AP1X-NH4,以铵盐形式之编号5(5)E-A之经一次纯化之酸可沈淀之活性组份于214 nm之HPSECUV侧图。此图7及下图13与17之HPSEC情况如同上面图1与2中者,除了移动相为含30%乙之0.3 N NH4HCO3,此样品于0.3 NNH4HCO3中制备,样品浓度对于图7为0.65毫克/毫升及对于图13与17为1.4毫克/毫升。图8为编号5(5)E-AP1X-NH4,以铵盐形式之编号5(5)之水可萃取及酸可沈淀之活性组份之HPSEC UV侧图。对于此图8及下图14,18,21,24与27之HPSEC条件如同图1与2者,除了样品浓度为1.0毫克/毫升及注射体积为50微升以外。图9为编号5(5)E-AP1X-NH4,编号5(5)以铵盐形式之水可萃取及酸可沈淀之活性组份之梯度RP-HPLC UV侧图。对于图9及下图15、19、22、25及28,用于RP-HPLC(逆相高效液相层析法)分析之管柱为PerSeptive Biosystems'POROS R2/H管柱(4.6毫米内径x10厘米长),移动相为含乙醇之0.1 N NH4HCO3,其依表17中之梯度由2%变化至60%,流速为2.0毫升/分,样品于含2%乙醇之0.1 N NH4HCO3中制备,注射体积为20微升。图10A为编号5(5)E-AP6X之UV光谱;图10B为GE-AP6X之UV光谱,及图10C为HEAP6X之UV光谱,样品之UV光谱系于NH4HCO3中测定。无做溶媒空白校正。图11为编号5(5)E-AP6X,编号5(5)以酸形式之水可萃取及酸可沈淀之活性组份之IR光谱。图12为编号5(5)E-AP1X-NH4,以铵盐形式之水可萃取及酸可沈淀之活性组份之IR光谱。对图11及12及下图16、20、23、26及29,各样品之IR光谱系于KBr片中测定。图13为GE-AP,以酸形式之G之水可萃取及酸可沈淀之活性组份于214 nm之HPSEC UV侧图。对此图及下图17之HPSEC条件与上图7中者相同,除了样品浓度为1.4毫克/毫升以外。图14为GE-AP2X-NH4,以铵盐形式之G之水可萃取及酸可沈淀之活性组份之HPSEC UV侧图。此图之HPSEC条件如同上图8中者。图15为GE-AP2X-NH4,以铵盐形式之G之水可萃取及酸可沈淀之活性组份之梯度RP-HPLC UV侧图。此图之梯度RP-HPLC条件如同上面图9中者。图16为GE-AP2X-NH4,以铵盐形式之G之水可萃取及酸可沈淀之活性组份之IR光谱。图17为HE-AP,以酸形式之H之水可萃取及酸可沈淀之活性组份于214 nm之HPSEC UV侧图。此图之HPSEC条件如上图13者。图18为HE-AP1X-NH4,且以铵盐形式之H之水可萃取及酸可沈淀之活性组份之HPSEC UV侧图。此图之HPSEC条件如上图8者。图19为HE-AP1X-NH4,以铵盐形式之H之水可萃取及酸可沈淀之活性组份之梯度RP-HPLC UV侧图。此图之梯度RP-HPLC条件如同上图9中者。图20为HE-AP1X-NH4,以铵盐形式之H之水可萃取及酸可沈淀之活性组份之IR光谱。图21为编号5(8)E-AP1X-NH4,以铵盐形式之编号5(8)之水可萃取及酸可沈淀之活性组份之HPSEC UV侧图。此图之HPSEC条件如上图8者。图22为编号5(8)E-AP1X-NH4,以铵盐形式之编号5(8)之水可萃取及酸可沈淀之活性组份之梯度RP-HPLC UV侧图。此图之梯度条件如同上图9者。图23为编号5(8)E-AP1X-NH4,以铵盐形式之编号5(8)之水可萃取及酸可沈淀之活性组份之IR光谱。图24为编号5(11)E-AP1X-NH4,以铵盐形式之编号5(11)之水可萃取及酸可沈淀之活性组份之HPSEC UV侧图。此图之HPSEC条件如上图8者。图25为编号5(11)E-AP1X-NH4,以铵盐形式之编号5(11)之水可萃取及酸可沈淀之活性组份之梯度RP-HPLC UV侧图。此图之梯度RP-HPLC如上图9者。图26为编号5(11)E-AP1X-NH4,以铵盐形式之编号5(11)之水可萃取及酸可沈淀之活性组份之IR光谱。图27为编号4(2)E-AP1X-NH4,以铵盐形式之编号4(2)之水可萃取及酸可沈淀之活性组份之HPSEC UV侧图。此图之HPSEC条件如上图8者。图28为编号4(2)E-AP1X-NH4,以铵盐形式之编号4(2)之水可萃取及酸可沈淀之活性组份之梯度RP-HPLC UV侧图。此图之梯度RP-HPLC条件如上图9者。图29为编号4(2)E-AP1X-NH4,以铵盐形式之编号4(2)之水可萃取及酸可沈淀之活性组份之IR光谱。
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