腺苷受体拮抗剂以及制造和使用它们的方法

摘要

本发明基于式(I)化合物的发现，式(I)化合物出乎意料地为非常有效的和选择性的腺苷A₁受体抑制剂。腺苷A₁拮抗剂可有效用于预防和/或治疗众多的疾病，包括心脏和循环障碍，中枢神经系统的变性疾病，呼吸障碍和许多适合利尿剂治疗的疾病。在一个实施方案中，本发明的特征在于式(I)化合物。∴

主权项

1.一种包括下式的化合物：其中R₁和R₂独立地选自由以下基团组成的组：a)氢；b)-C_1-6-烷基，-C_3-6-烯基，和-C_3-6-炔基；其中烷基，烯基，或炔基或者为未取代的，或者为被一或两个选自羟基，-C_1-6-烷氧基，氨基，-C_1-6-烷基氨基，二-C_1-6-烷基氨基，杂环基，-C_1-6-酰胺基，-C_1-6-烷基磺酰氨基，和杂环基羰基氨基的取代基所取代的；和c)芳基和被选自以下的一个或多个取代基取代的芳基：-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷氧基、氨基、硝基、羧基、-C_1-6-烷氧羰基、氰基、-C_1-6-烷基氨基、二-C_1-6-烷基氨基、卤素、羟基、羟基-C_1-6-烷基、巯基、-C_1-6-烷硫基、三卤代-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、亚磺酰基和氨基甲酰基；R₃为选自下列的双环或三环基团：其中双环或三环基团既可以为未被取代的，也可为被一个或多个选自下面的取代基取代的：(a)-C_1-6-烷基、-C_1-6-烯基、和-C_3-6-炔基，其中烷基，烯基，和炔基或者是未被取代的，或是被一个或多个选自-C_1-6-烷氧基，-C_1-6-烷氧羰基，-C_1-6-烷氧羰基氨基-C_1-6-烷基氨基，芳基-C_1-6-烷氧基羰基，羧基，-R₅，二-C_1-6-烷基氨基，杂环基-C_1-6-烷基氨基，羟基，取代的芳基磺酰基氨基-C_1-6-烷基氨基，和取代的杂环基氨基-C_1-6-烷基氨基的取代基所取代；其中所述取代的芳基磺酰基氨基-C_1-6-烷基氨基中的所述芳基是被选自以下的一个或多个取代基取代：-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷氧基、氨基、硝基、羧基、-C_1-6-烷氧羰基、氰基、-C_1-6-烷基氨基、二-C_1-6-烷基氨基、卤素、羟基、羟基-C_1-6-烷基、巯基、-C_1-6-烷硫基、三卤代-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、亚磺酰基和氨基甲酰基；其中所述取代的杂环基氨基-C_1-6-烷基氨基中的所述杂环基是被选自以下的一个或多个取代基取代：-C_1-6-烷氧基、-C_1-6-烷基氨基、二-C_1-6-烷基氨基、-C_1-6-烷氧羰基、氨基甲酰基、氰基、卤素、三卤甲基、羟基、羰基、硫羰基、羟基-C_1-6-烷基和硝基；(b)-C_1-6-酰基氨基-C_1-6-烷基氨基，-C_3-6-烯基氨基，-C_1-6-烷氧羰基，-C_1-6-烷氧羰基，-C_1-6-烷氧羰基-C_1-6-烷基氨基，-C_1-6-烷氧羰基氨基-C_1-6-酰基氧基，-C_1-6-烷氧基羰基氨基-C_1-6-烷基氨基，-C_1-6-烷基氨基，氨基，氨基-C_1-6-酰氧基，羰基，羧基，-R₅，R₅-C_1-6-烷氧基，R₅-C_1-6-烷基氨基，二-C_1-6-烷基氨基-C_1-6-烷基氨基，杂环基，杂环基-C_1-6-烷基氨基，羟基，磷酸酯，取代的芳基磺酰基氨基-C_1-6-烷基氨基，取代的杂环基，和取代的杂环基氨基-C_1-6-烷基氨基；其中所述取代的芳基磺酰基氨基-C_1-6-烷基氨基中的所述芳基是被选自以下的一个或多个取代基取代：-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷氧基、氨基、硝基、羧基、-C_1-6-烷氧羰基、氰基、-C_1-6-烷基氨基、二-C_1-6-烷基氨基、卤素、羟基、羟基-C_1-6-烷基、巯基、-C_1-6-烷硫基、三卤代-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、亚磺酰基和氨基甲酰基；其中所述取代的杂环基或所述取代的杂环基氨基-C_1-6-烷基氨基中的所述杂环基是被选自以下的一个或多个取代基取代：-C_1-6-烷氧基、-C_1-6-烷基氨基、二-C_1-6-烷基氨基、-C_1-6-烷氧羰基、氨基甲酰基、氰基、卤素、三卤甲基、羟基、羰基、硫羰基、羟基-C_1-6-烷基和硝基；R₅选自-CH₂COOH，-C(CF₃)₂OH，-CONHNHSO₂CF₃，-CONHOR₄，-CONHSO₂R₄，-CONHSO₂NHR₄，-C(OH)R₄PO₃H₂，-NHCOCF₃，-NHCONHSO₂R₄，-NHPO₃H₂，-NHSO₂R₄，-NHSO₂NHCOR₄，-OPO₃H₂，-OSO₃H，-PO(OH)R₄，-PO₃H₂，-SO₃H，-SO₂NHR₄，-SO₃NHCOR₄，-SO₃NHCONHCO₂R₄，及以下基团：X₁和X₂独立地选自O和S；Z为单键；R₄选自-H，-C_1-4烷基，-C_1-4烷基-CO₂H，和苯基；且或者是未被取代的或是被选自下面的一个或多个取代基取代的：卤素，-OH，-OMe，-NH₂，-NO₂或苄基，可选被选自下面的一至三个基团取代：卤素，-OH，-OMe，-NH₂，和-NO₂；R₆选自氢，-C_1-6-烷基，-C_1-6-酰基，-C_1-6-烷基磺酰基，芳基-C_1-6-烷基，取代的芳基-C_1-6-烷基和杂环基；其中所述取代的芳基-C_1-6-烷基是被选自以下的一个或多个取代基取代：-C_1-6-烷基、-C_1-6-烷氧基、氨基、硝基、羧基、-C_1-6-烷氧羰基、氰基、-C_1-6-烷基氨基、二-C_1-6-烷基抽基、卤素、羟基、羟基-C_1-6-烷基、巯基、-C_1-6-烷硫基、三卤代-C_1-6-烷基、羧基-C_1-6-烷基、亚磺酰基和氨基甲酰基。