喹唑啉衍生物和及其药用组合物与其制备方法和应用

摘要

本文涉及式(I)喹唑啉衍生物或其盐，其中m为1-2的整数；R¹代表氢、羟基、卤基、硝基、三氟甲基、氰基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷硫基或-NR⁵R⁶(其中R⁵和R⁶可以相同或不同，每个代表氢或C_1-3烷基)；R²代表氢、羟基、卤基、甲氧基、氨基或硝基；R³代表羟基、卤基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3链烷酰氧基、三氟甲基、氰基、氨基或硝基；X¹代表-O-、-CH₂-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR⁷CO-、-CONR⁸、-SO₂NR⁹、-NR¹⁰SO₂-或-NR¹¹-(其中R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹每个独立地代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)；R⁴代表可任选取代的5或6元饱和碳环基或杂环基，该基团为链烯基、链炔基或可任选取代的烷基，所述烷基可以含有一个杂原子连接基团，所述链烯基、链炔基或烷基可以带有末端可任选取代的基团，该基团选自烷基和5或6元饱和碳环基或杂环基；本发明涉及它们的制备方法、含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性组分的药用组合物。式(I)化合物及其药学上可接受的盐抑制VEGF的作用，这在治疗包括癌和类风湿性关节炎在内的许多疾病方面是有价值的性质。∴

主权项

1.式I的喹唑啉衍生物及其盐： 其中： m为1-2的整数； R¹代表氢、硝基或C_1-3烷氧基； R²代表氢或硝基； R³代表羟基、卤基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3链烷酰氧基或氰基； X¹代表-O-、-S-、-SO-或-SO₂-； R⁴选自以下13个基团之一： 1)C_1-5烷基R¹²，其中R¹²为选自二氧戊环基、哌啶基、四氢呋喃基、 吡咯烷基、硫代吗啉基、咪唑烷基、吗啉基、哌嗪基及四氢吡喃基的5 或6元饱和杂环基，该杂环基通过一个碳原子连接到C_1-5烷基上，并 且该杂环基可以带有选自以下的一个或两个取代基：氧基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4羟烷基、氨甲酰基、C_1-4烷基氨甲酰基、 N， N-二(C_1-4烷基) 氨甲酰基、C_1-4链烷酰基和C_1-4烷氧羰基或C_1-5烷基R¹³，其中R¹³为选 自以下的基团：吡咯烷-1-基、咪唑烷-1-基和硫代吗啉基，该基团可以 带有选自以下的一个或两个取代基：氧基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4羟烷 基、氨甲酰基、C_1-4烷基氨甲酰基、 N， N-二(C_1-4烷基)氨甲酰基、C_1-4链烷酰基和C_1-4烷氧羰基； 2)C_2-5链烯基R¹⁴，其中R¹⁴为吡咯烷基或吗啉基； 3)C_2-5链炔基R¹⁵，其中R¹⁵为吗啉基； 4)C_1-5烷基X²C_1-5烷基X³R¹⁶，其中X²是-O-、-NR¹⁷CO-、-NR²⁰SO₂-或-NR²¹-，其中R¹⁷、R²⁰和R²¹每个独立地代表C_1-3烷基，X³是-O-以 及R¹⁶代表氢或C_1-3烷基； 5)C_1-5烷基X⁴COR²²，其中X⁴代表-NR²³-，其中R²³代表氢或C_1-3烷基， 而R²²代表-NR²⁴R²⁵或-OR²⁶，其中R²⁴、R²⁵和R²⁶可以相同或不同，每 个代表C_1-4烷基； 6)C_1-5烷基X⁵R²⁷，其中X⁵代表-O-、羰基或-NR³²-，其中R³²代表氢或 C_1-3烷基，而R²⁷代表环戊基、或选自哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯 烷基及四氢吡喃基的5或6元饱和杂环基，该环戊基或杂环基可以带 有一个或两个选自以下的取代基：氧基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4羟烷基、 氨甲酰基、C_1-4烷基氨甲酰基、 N， N-二(C_1-4烷基)氨甲酰基、C_1-4链烷酰 基和C_1-4烷氧羰基，或R²⁷为C_1-3烷基，以及X⁵为-S-、-SO-、-SO₂-或 -NR³¹SO₂-，其中R³¹是氢或C_1-3烷基； 7)C_1-3烷氧基C_2-4烷基，条件是X¹为-S-，-SO-或-SO₂-； 8)C_1-3烷氧基C_2-4烷基或C_1-4烷基，条件是X¹为-O-； 9)C_1-5烷基X⁶C_1-5烷基R³³，其中X⁶代表-O-或-NR³⁷SO₂-，其中R³⁷代 表氢或C_1-3烷基，而R³³代表选自吡咯烷基、吗啉基及哌嗪的5或6元 饱和杂环基，该杂环基可以带有一个或两个选自以下的取代基：氧基、 羟基、C_1-4烷基、C_1-4羟烷基、氨甲酰基、C_1-4烷基氨甲酰基、 N， N-二 (C_1-4烷基)氨甲酰基、C_1-4链烷酰基和C_1-4烷氧羰基； 10)R³⁹，其中R³⁹为选自吡咯烷-3-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基的基团， 该基团可以带有一个或两个选自氧、羟基、C_1-4烷基、C_1-4羟烷基、氨 甲酰基、C_1-4烷基氨甲酰基、 N， N-二(C_1-4烷基)氨甲酰基、C_1-4链烷酰基 和C_1-4烷氧羰基的取代基； 11)C_1-5烷基R⁴⁰，其中R⁴⁰为哌嗪-1-基，它带有至少一个选自以下的取 代基：C_1-4链烷酰基、C_1-4烷氧羰基和C_1-4羟烷基； 12)C_1-5烷基R⁴³，其中R⁴³为未取代的吗啉基，条件是当R⁴是C_1-5烷 基R⁴³时，X是-S-、-SO-或-SO₂-；和 13)C_1-5烷基R⁴⁴，其中R⁴⁴为吗啉基，它至少带有一个或可选的两个选 自以下的取代基：氧基、C_1-4烷基、C_1-4羟烷基、氨甲酰基、C_1-4烷基 氨甲酰基、 N， N-二(C_1-4烷基)氨甲酰基、C_1-4链烷酰基和C_1-4烷氧羰基； 进一步的条件是当R⁴选自基团8)时，R¹和/或R²为硝基，或至少一个R³为C_1-3链烷酰氧基；并且 不包括4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉，6，7-二甲氧基-4- (3′-甲基苯胺基)-5-硝基喹唑啉和7-甲氧基-4-(3′-甲基苯胺基)-6-硝基喹 唑啉。