作为血管生成抑制剂的秋水仙醇衍生物

摘要

本发明涉及式(I)的秋水仙醇衍生物：其中：R¹、R²和R³分别是羟基、磷酰基氧(－OPO₃H₂)、C_1－4烷氧基或在体内可水解的羟基的酯，附带条件是R¹、R²和R³中至少两个是C_1－4烷氧基；A是－CO－、－C(O)O－、－CON(R⁸)－(其中R⁸是氢、C_1－4烷基、C_1－3烷氧基C_1－3烷基、氨基C_1－3烷基或羟基C_1－3烷基)；a是一个从1到4间的整数；R^a和R^b分别选自氢、羟基和氨基；B是－O－、－CO－、－N(R⁹)CO－、－CON(R⁹)－、－N(R⁹)C(O)O－、－N(R⁹)CON(R¹⁰)－、－N(R⁹)SO₂－、－SO₂N(R⁹)－或一个单键(其中R⁹和R¹⁰分别选自氢、C_1－4烷基、C_1－3烷氧基C_1－3烷基、氨基C_1－3烷基和羟基C_1－3烷基)；b是0或整数1－4，(如果当b是0时，则B是一个单键)；D是羧基、磺基、四唑基、咪唑基、磷酰基氧、羟基、氨基、N－(C_1－4烷基)氨基、N，N－二(C_1－3烷基)氨基、或式－Y¹(CH₂)OR¹¹或－NHCH(R¹²)COOH；[其中Y¹是一个单键、－O－、－C(O)－、－N(R¹³)C(O)－或－C(O)N(R¹³)－(其中R¹³是氢、C_1－4烷基、C_1－3烷氧基C_2－3烷基、氨基C_2－3烷基或羟基C_2－3烷基)；c是0或整数1－4。

主权项

1.一种下式(I)的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或前体药物：其中：R¹、R²和R³分别独立地是羟基、磷酰氧基(-OPO₃H₂)、C_1-4烷氧基或在体内可水解的羟基的酯，附带条件是R¹、R²和R³中至少有两个是C_1-4烷氧基；A是-CO-、-C(O)O-、-CON(R⁸)-、-SO₂-或-SO₂N(R⁸)-其中R⁸是氢、C_1-4烷基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、氨基C_1-3烷基或羟基C_1-3烷基；a是整数1-4；R^a和R^b分别选自氢、羟基和氨基；B是-O-、-CO-、-N(R⁹)CO-、-CON(R⁹)-、-C(O)O-、-N(R⁹)-、-N(R⁹)C(O)O-、-N(R⁹)CON(R¹⁰)-、-N(R⁹)SO₂-、-SO₂N(R⁹)-或一个单键，其中R⁹和R¹⁰分别选自氢、C_1-4烷基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、氨基C_1-3烷基和羟基C_1-3烷基；b是0或整数1-4，条件是如果当b是0时，则B是一个单键；D是羧基、磺基、四唑基、咪唑基、磷酰氧基、羟基、氨基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-二(C_1-3烷基)氨基或式-Y¹-(CH₂)_cR¹¹或-NHCH(R¹²)COOH；其中：Y¹是一个单键、-O-、-C(O)-、-N(R¹³)-、-N(R¹³)C(O)-或-C(O)N(R¹³)-，其中R¹³是氢、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基C_2-3烷基、氨基C_2-3烷基或羟基C_2-3烷基；c是0或整数1-4；R¹¹是一个环中含有1或2个选自O、S和N杂原子的通过碳或氮连接的5-6员饱和杂环基，或是一个不饱和或部分不饱和的含有1或2个选自O、S和N杂原子的经由碳或氮连接的5-6员杂芳基，该杂环基或杂芳基可以带有1或2个取代基，该取代基选自：氧代、羟基、卤代、C_1-4烷基、C_2-4烷氧基、氨基甲酰基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C_1-4烷基)氨基甲酰基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氰基C_1-3烷基、氨基甲酰基C_1-3烷基、羧基C_1-4烷基、氨基C_1-4烷基、N-C_1-4烷基氨基C_1-4烷基、N，N-二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基C_1-4烷基和R¹⁴，其中R¹⁴是一个经由碳或氮连接的含有1或2个选自O、S和N杂原子的5-6员的饱和杂环基，该杂环基可任选被1或2个选自下述的取代基所取代：氧代、羟基、卤代、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基 C_1-4烷基和C_1-4烷基磺酰基C_1-4烷基；R¹²是一个氨基酸侧链；R⁵是C_1-4烷氧基；R⁴和R⁶分别独立地选自：氢、氟、硝基、氨基、N-C_1-4烷基氨基、N，N-二(C_1-4烷基)氨基、羟基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷基；R⁷是氢、C_1-4烷基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基，氨基C_1-3烷基或羟基C_1-3烷基。