药用化合物

摘要

具有通式(I)：A－B－N(O)_s的化合物或其盐，其中：s为一个等于1或2的整数；A＝R－T₁－，其中R为药物残基而T₁＝(CO)_t或(X)_t′，其中X＝O、S、NR_1C，R_1C为H或直链或支链烷基，或为自由价，t和t′为整数并等于零或1，前提是当t′＝0时，t＝1；当t′＝1时，t＝0；B＝－T_B－X₂－O－，其中当t＝0时T_B＝(CO)，当t′＝0时T_B＝X，X如上定义；X₂为这样的二价基团，它使得A的前体药物和B的前体分别满足本说明书中描述的药理学试验。

主权项

1.具有以下通式(I)的化合物或它们的盐：               A-B-N(O)_S          (I)其中：s为一个等于1或2的整数，优选s＝2；A＝R-T₁-，其中R为药物残基而  T₁＝(CO)_t或(X)_t′，其中X＝O、S、NR_1C，R_1C为H或直链  的或支链的烷基，所述烷基具有1到6个碳原子，或为自由价，  t和t′为整数并等于零或1，前提是当t′＝0时，t＝1；  当t′＝1时，t＝0；B＝-T_B-X₂-O-，其中  当t＝0时T_B＝(CO)，当t′＝0时T_B＝X，X如上定义；  X₂为这样的二价基团，它使得B的相应的前体不满足试验5，  但满足试验4A；所述前体具有式-T_B-X₂-OH，其中T_B＝(CO)  和t＝0，T_B的自由价由：  -OZ饱和，其中Z＝H或R_1a，可能时，R_1a为直链或支链的C₁-C₁₀烷基，优选C₁-C₅烷基，或者由饱和，  其中Z^I和Z^II彼此相同或不同，具有Z的定义，当T_B＝X和  t’＝0时，T_B的自由价由氢饱和；前提是：所述药物A＝R-T₁-应满足试验1-3中的至少一个，其中自由价如下文所述被饱和：-当t’＝0，由：-O-Z饱和，其中Z＝H或R_1a如上定义，或由饱和，Z^I和Z^II如上定义，-当t＝0，由X-Z饱和，其中X和Z如上定义；-   其中试验1(NEM)是一个体内试验，在4组大鼠(每组由10只大鼠组成)中进行，对照组(两个组)和处理组(两个组)中，一组对照组和一组治疗组分别给予25mg/kg s.c一个剂量的N-乙基顺丁烯二酰亚胺(NEM)，对照组用载体处理而治疗组用载体+式A＝R-T₁-的药物处理，其中所述自由价如上所示是饱和的，以相当于未接受NEM的大鼠所能耐受的最大剂量的量给予药物，即给予动物的最高剂量应是在此剂量下不显示出毒性，即不显示例如可观察到的症状的量；当用NEM+载体+药物处理的大鼠组显示出胃肠道损害，或在用NEM+载体+药物处理的大鼠组中观察到胃肠道损害大于用载体处理的那些组，或大于用载体+药物处理的组，或大于用载体+NEM处理的组时，所述药物符合试验1，即所述药物可以用于制备通式(I)的化合物；-   其中试验2(CIP)是一个体外试验，其中来自于脐静脉的人内皮细胞是在标准条件下收获的，然后将其分为两组(每组重复5次)，其中的一组用在培养基中浓度为10^-4M的药物的混合物处理，另外一组用载体处理；然后将在培养基中浓度为5mM的氢过氧化枯烯(CIP)加入到所述两组中的每一组中；相对于用载体和CIP处理的组而言，当不能获得对CIP引起的编程性细胞死亡(细胞损害)的统计学上p＜0.01的显著抑制作用时，所述药物满足试验2，即该药物可以用于制备通式(I)的化合物；-   其中试验3(L-NAME)为一个在4组大鼠(每组由10只大鼠组成)中进行4周的体内试验并且接受饮用水，对照组(2个组)和治疗组(2个组)中，一组对照组和一组治疗组分别接受以400mg/升的浓度加有N-ω-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)的饮用水4周，在该4周中对照组给予载体而治疗组在这4周中用载体+所述药物处理，一天给予一次载体或药物+载体，以未用L-NAME预处理的大鼠组所能耐受的最大剂量给予药物，即可以给予动物的最高剂量，在此剂量没有出现明显的毒性，即例如可观察到的症状；在所述的4周后，停止供应水24小时，然后处死大鼠，在处死前1小时测量血压并在处死后测量处死大鼠血浆谷丙转氨酶(GPT)，并检查胃组织；当在用L-NAME+载体+药物处理的大鼠组中，分别与仅用载体处理的组、或用载体+药物处理的组、或用载体+L-NAME处理的组比较，发现更大的肝损害(GPT的测量值更高)和/或胃和/或心血管损害(血压的测量值更高)时，所述药物满足试验3，即所述药物可用于制备通式(I)的化合物；-   其中必须被B的化合物前体满足的试验4A是一个体外试验，其中一部分红细胞悬浮液(所述红细胞通过标准方法自Wistar雄性大鼠中分离并悬浮于用磷酸缓冲液缓冲的pH 7.4的生理溶液中)在此之前已于4℃贮存4天，将该悬浮液以1000rpm离心5分钟，用磷酸钠缓冲液将0.1ml离心的红细胞稀释至50ml(pH 7.4)；从所述稀释的悬浮液中取出每份3.5ml的等分试液(5个样品)，在270μM氢过氧化枯烯的存在下，于37℃温育，于710nm以30分钟的间隔测定悬浮液的浊度，以确立出现最大浊度的时间(Tmax)，这与由氢过氧化枯烯溶解的最大量的细胞相应(溶血假定为100％)；然后将B的化合物前体的醇溶液加入到3.5ml离心的红细胞的稀释悬浮液的等分试液中(对每个待分析的B前体按5个样品进行试验)，以使B的前体具有2mM的终浓度，然后将得到的悬浮液预温育30分钟，加入一定量的氢过氧化枯烯，以便具有与如上指定的相同的终浓度，由分别含有红细胞、B的前体和氢过氧化枯烯的样品的吸光度与含有红细胞和氢过氧化枯烯的样品的吸光度之间的比率乘以100来测定于Tmax时样品中溶血作用的抑制百分率；如果B的前体抑制由氢过氧化枯烯引起的溶血作用的百分率大于15％，则认为所述前体满足该试验；-    其中必须不被B的前体化合物满足的试验5是一个分析测定，其按照如下步骤进行：将10^-4M浓度的具有如上定义的饱和自由价的B或B₁或C＝-T_C-Y-H的前体的甲醇的等分试液加入到由2mM脱氧核糖水溶液与100mM磷酸盐缓冲液和1mM Fe^II(NH₄)₂(SO₄)₂盐混合形成的溶液中；将该溶液在37℃恒温一小时后，按照顺序等份加入2.8％三氯乙酸水溶液和0.5M硫代巴比土酸水溶液，在100℃加热15分钟，并且在532nm读出该测试溶液的吸收度；通过下式计算在对抗由Fe^II引起的自由基产生中由B或B₁或C＝-T_C-Y-H的前体引起的抑制百分率：                 (1-A_S/A_C)×100其中A_S和A_C分别为含有试验化合物和铁盐的溶液和仅含有铁盐的溶液的吸收度的值，当B的前体的如上定义的抑制百分率高于或等于50％时，则满足试验5；前提是在式(I)化合物中，当B的X₂为任选取代的直链或支链C₁-C₂₀亚烷基或具有5-7个碳原子亚环烷基时，具有如上所述的被饱和的自由价的式A＝R-T₁药物不属于以下类型：用于失禁的药物、抗血栓形成的药物(ACE-x抑制剂)、前列腺素、抗炎药(NSAIDS和皮质类固醇)，但不排除抗炎的NSAIDS的对乙酰氨基酚和舒林酸。