作为玻连蛋白拮抗剂的杂环甘氨酰β－丙氨酸衍生物

摘要

本发明涉及一类由式(Ⅰ)表示的化合物或者它们的药学上可接受的盐,含有这类化合物的药用组合物和治疗由α_vβ₃整联蛋白介导的疾病的方法。

主权项

1．下式化合物或者它们的药学上可接受的盐：其中为含有1至4个选自O、N或S的杂原子的、任选不饱和的5-8元单环杂环，其中X¹选自CH、CH₂、N、NH、O和S；A为其中Y¹选自N-R²、O和S；R²选自H、烷基、芳基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、链烯基、链炔基、酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷氧基羰基、烷硫基羰基、芳硫基羰基、酰氧基甲氧基羰基、以一个或多个选自以下的取代基任选取代的烷基：低级烷基、卤素、羟基、卤代烷基、氰基、硝基、羧基、氨基、烷氧基、芳基或以一个或多个卤素、卤代烷基、低级烷基、烷氧基、氰基、烷基磺酰基、烷硫基、硝基、羧基、氨基、羟基、磺酸、磺酰胺、芳基、稠合的芳基、单环杂环或稠合的单环杂环任选取代的芳基，以一个或多个选自以下的取代基任选取代的芳基：卤素、卤代烷基、羟基、低级烷基、烷氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基、硝基、烷硫基、烷基磺酰基、磺酸、磺酰胺、羧基衍生物、氨基、芳基、稠合的芳基、单环杂环和稠合的单环杂环，单环杂环和以一个或多个选自以下的取代基任选取代的单环杂环：卤素、卤代烷基、低级烷基、烷氧基、氨基、硝基、羟基、羧基衍生物、氰基、烷硫基、烷基磺酰基、磺酸、磺酰胺、芳基或稠合的芳基；或者R²与R⁷一起形成以一个或多个选自低级烷基、硫代烷基、烷基氨基、羟基、酮基、烷氧基、卤代、苯基、氨基、羧基或羧酸酯、螺二氧戊环和稠合的苯基的取代基任选取代的含有两个氮的4-12元杂环；或R²与R⁷一起形成含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的、任选不饱和的4-12元杂环；或R²与R⁷一起形成以一个或多个选自低级烷基、苯基、烷氧基和羟基的取代基任选取代的5-9元杂芳环；或者R²与R⁷一起形成与芳基或杂芳基环稠合的5元杂芳环；R⁷(当不与R²一起时)和R⁸独立选自H，烷基，链烯基，链炔基，芳烷基，氨基，烷基氨基，羟基，烷氧基，芳基氨基，酰氨基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，芳氧基，芳氧基羰基，卤代烷基羰基，卤代烷氧基羰基，烷硫基羰基，芳硫基羰基，酰氧基甲氧基羰基，环烷基，双环烷基，芳基，酰基，苯甲酰基，以一个或多个选自以下的取代基任选取代的烷基：低级烷基、卤素、羟基、卤代烷基、氰基、硝基、羧基衍生物、氨基、烷氧基、硫代、烷硫基、磺酰基、芳基、芳烷基、以一个或多个选自以下的取代基任选取代的芳基：卤素、卤代烷基、低级烷基、烷氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷硫基、卤代烷硫基、硫代、羟基、氰基、硝基、羧基衍生物、芳氧基、酰氨基、酰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟代烷氧基、三氟代甲基、磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、磺酸、磺酰胺、芳基、稠合的芳基、单环杂环、稠合的单环杂环，以一个或多个选自以下的取代基任选取代的芳基：卤素、卤代烷基、低级烷基、烷氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷硫基、卤代烷硫基、硫代、羟基、氰基、硝基、羧基衍生物、芳氧基、酰氨基、酰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟烷氧基、三氟甲基磺酰基、烷基磺酰基、磺酸、磺酰胺、芳基、稠合的芳基、单环杂环或稠合的单环杂环，单环杂环，以一个或多个选自卤素、卤代烷基、低级烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、硝基、羟基、羧基衍生物、氰基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基、稠合的芳基的取代基任选取代的单环杂环，单环和二环杂环烷基，其中R¹⁰选自烷基、芳基和单环杂环的-SO₂R¹⁰，所有基团以一个或多个选自卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、氰基、硝基、氨基、酰基氨基、三氟烷基、酰氨基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟甲基硫代、三氟烷氧基、三氟甲基磺酰基、芳基、芳氧基、硫代、烷硫基和单环杂环的取代基任选取代；和其中R¹⁰如上定义的；或者NR⁷和R⁸一起形成含有单氮的4-12元单环或双环，其以一个或多个选自低级烷基、羧基衍生物、芳基或羟基的取代基任选取代并且其中所述环任选含有一个选自O、N和S的杂原子；R⁵选自H、烷基、链烯基、链炔基、苄基和苯乙基；或者A为其中Y²选自烷基，环烷基，双环烷基，芳基，单环杂环，由也能以一个或多个选自卤代、卤代烷基、烷基、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基或稠合的芳基的取代基任选取代的芳基所任选取代的烷基，以一个或多个选自卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳基、稠合的芳基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或烷基的取代基任选取代的芳基，链炔基，链烯基，-S-R⁹和-O-R⁹，其中R⁹选自H、烷基、芳烷基、芳基、链烯基和链炔基，或者R⁹与R⁷一起形成以低级烷基、羟基、酮基、苯基、羧基或羧酸酯和稠合的苯基任选取代的、含有单氮和单硫或单氧的4-12元杂环，或者R⁹与R⁷一起为噻唑、噁唑、苯并噁唑或苯并噻唑；和R⁵和R⁷如上定义；或者Y²(当Y²为碳时)与R⁷一起形成以烷基、芳基、酮基或羟基任选取代的、含有单氮或二氮的4-12元环；或者A为其中R²和R⁷一起形成以一个或多个选自低级烷基、羟基、烷氧基、酮基、苯基或羧基衍生物的取代基任选取代的含有二氮的5-8元杂环；并且R⁸选自烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷氧基羰基、烷硫基羰基、芳硫基羰基或酰氧基甲氧基羰基；和R⁵如上定义；或者R²和R⁷一起形成杂芳环例如咪唑或嘧啶酮；或者A为其中R²和R⁷一起形成以羟基、酮基、苯基或烷基任选取代的含有二氮的5-8元杂环；和R⁸选自烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷氧基羰基、烷硫基羰基、芳硫基羰基和酰氧基甲氧基羰基；Z¹为一个或多个选自H、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、二烷基氨基、氰基、烷硫基、烷基磺酰基、羧基衍生物、三卤代乙酰胺、乙酰胺、酰基、芳基、稠合的芳基、环烷基、硫代、单环杂环、稠合的单环杂环和A的取代基，其中A如上定义；V选自-N-(R⁶)-，其中R⁶选自H、低级烷基、环烷基、芳烷基、芳基和单环杂环；或者R⁶与Y一起形成含有单氮的4-12元环；Y、Y³、Z和Z³独立选自氢、烷基、芳基和环烷基；或者Y与Z一起形成环烷基；或者Y³和Z³一起形成环烷基；n为整数1、2或3；t为整数0、1或2；p为整数0、1、2或3；R为其中X选自O、S和NR⁴的X-R³，其中R³和R⁴独立选自氢、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、糖类、甾体化合物、聚烷基醚、烷基酰氨基、烷基N,N-二烷基酰氨基、新戊酰氧基甲基；和在游离酸的情况下所有它们的药学上可接受的盐；R¹选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、羧基衍生物、卤代烷基、环烷基、单环杂环、以烷基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、芳基、稠合的芳基、硝基、烷氧基、芳氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰胺、硫代、烷硫基、羧基衍生物、氨基、酰氨基任选取代的单环杂环；以一个或多个以下基团任选取代的烷基：卤代、卤代烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、链炔基、链烯基、烷基、芳硫基、烷基亚砜、烷基磺酰基、芳基亚砜、芳基磺酰基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、酰基酰胺、羧基衍生物、磺酰胺、磺酸、膦酸衍生物、次膦酸衍生物、在芳基环上均用卤代、烷基、卤代烷基、氰基、硝基、羟基、羧基衍生物、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、芳基、稠合的芳基、单环杂环任选取代的芳基、芳硫基、芳基亚砜或芳基砜；和稠合的单环杂环、单环杂环硫代、单环杂环亚砜和单环杂环砜，其能够用卤代、卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、稠合的芳基或烷基任选取代；烷基羰基、卤代烷基羰基和芳基羰基；在一个或多个位置上用以下基团任选取代的芳基，包括：卤代、卤代烷基、烷基、烷氧基、芳氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷硫基、卤代烷硫基、硫代、羟基、氰基、硝基、酰氧基、羧基衍生物、羧基烷氧基、酰氨基、酰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟烷氧基、三氟甲基磺酰基、烷基磺酰基、磺酸、磺酰胺、芳基、稠合的芳基、单环杂环和稠合的单环杂环和，其中R⁷和R⁸如上定义并且条件是与所述氮一起，R⁷和R⁸包括氨基酸；和R¹¹选自H、烷基、芳烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基或卤代链炔基或者R¹¹与Y一起形成含有单氮的4-12元环；或者它们的药学上可接受的盐。