具有PDEIV和细胞因子活性的1,3－二氢－1－(苯基烷基)－2H－咪唑－2－酮衍生物

摘要

本发明描述某些化合物在生产治疗温血动物疾病的药物方面的应用，这些疾病包括由磷酸二酯酶Ⅳ（ＰＤＥⅣ）催化活性异常引起的疾病和／或细胞因子的有害生理过量引起的疾病，特别是变态反应性疾病、特异反应性疾病和炎症性疾病，所述化合物具有式（Ⅰ），包括其Ｎ－氧化物形式，药剂学可接受的酸或碱加成盐形式及其立体化学异构形式，其中，Ｒ＃+[１]和Ｒ＃+[２]各自独立地是氢；Ｃ＃-[１－６]烷基；二氟甲基；三氟甲基；Ｃ＃-[３－６]环烷基；含有１个或２个选自氧、硫或氮的杂原子的５、６、７元饱和杂环；２，３－二氢化茚基；二环［２．２．１］－２－庚烯基；二环［２．２．１］庚烷基；Ｃ＃-[１－６]烷基磺酰基；芳磺酰基；或取代的Ｃ＃-[１－１０]烷基；Ｒ＃+[３]是氢，卤素，或Ｃ＃-[１－６]烷氧基；Ｒ＃+[４]是氢；卤素；任意取代的Ｃ＃-[１－６]烷基；三氟甲基；Ｃ＃-[３－６]环烷基；羧基；Ｃ＃-[１－４]烷氧羰基；Ｃ＃-[３－６]环烷基氨基羧基；芳基Ｈet＃+[１]基；或Ｒ＃+[４]是下式基团：－Ｏ－Ｒ＃+[６]；或－ＮＨ－Ｒ＃+[７]；Ｒ＃+[５]是氢；卤素，羟基，或Ｃ＃-[１－６]烷基；或Ｒ＃+[４]和Ｒ＃+[５]一起形成下式二价基：－（ＣＨ＃-[２]）＃-[n]－；－ＣＨ＃-[２]－ＣＨ＃-[２]－Ｏ－ＣＨ＃-[２]－ＣＨ＃-[２]－；－ＣＨ＃-[2]－CH＃-[2]－Ｎ（Ｒ＃+[8]）－ＣＨ＃-[２]－ＣＨ＃-[2]－；或－ＣＨ＃-[2]－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＃-[２]－；Ｙ是直连键，卤代Ｃ＃-[１－４]链烷二基或Ｃ＃-[１－４]链烷二基；－Ａ－Ｂ－是下式二价基：－ＣＲ＃+[９]＝ＣＲ＃+[１０]－；或－ＣＨＲ＃+[９]－ＣＨＲ＃+[１０]－；Ｌ是氢；任意取代的Ｃ＃-[１－６]烷基；Ｃ＃-[１－６]烷基羰基；Ｃ＃-[１－６]烷氧羰基；任意取代的Ｃ＃-[３－６]链烯基；任意取代的哌啶基；Ｃ＃-[１－６]烷基磺酰基或芳磺酰基；芳基是任意取代的苯基；Ｈet＃+[１]是吗啉基或任意取代的吡啶基，呋喃基，噻吩基，羟基吡啶基，咪唑基，噻唑基，__唑基，异喹啉基，喹啉酮基，哌啶基，哌嗪基；Ｈet＃+[２]是吗啉基或任意取代的哌啶基；哌嗪基，吡啶基，呋喃基，噻吩基。本发明还涉及具有ＰＤＥⅣ和细胞因子抑制活性的化合物、它们的制备方法以及所述新化合物的组合物。

主权项

1.式(Ⅰ)化合物在制造用于治疗温血动物的药物方面的应用，所述温血动物患有由磷酸二酯酶Ⅳ(PDEⅣ)酶活性或催化活性异常引起的疾病和/或细胞因子的有害生理过量引起的疾病，该化合物具有下式：其N氧化物形式，药剂学可接受的酸或碱加成盐，以及立体化学异构形式，其中：R¹和R²各自独立地是氢；C_1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C_3-6环烷基；含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环；2,3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2 1]庚烷基；C_1-6烷基磺酰基；芳磺酰基；或由1或2个取代基取代的C_1-10烷基，所述取代基各自独立地选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C_3-7环烷基，和含有1个或2个选自氧、硫或氮的杂原子的5、6、7元饱和杂环；R³是氢，卤素，或C_1-6烷氧基；R⁴是氢；卤素；C_1-6烷基；三氟甲基；C_3-6环烷基；羧基；C_1-4烷氧羰基；C_3-6环烷基氨基羰基；芳基；Het¹；或是由氰基，氨基，羟基，C_1-4烷基羰基氨基，芳基或Het¹取代的C_1-6烷基；或R⁴是下式基团：-O-R⁶     (a-1)；或-NH-R⁷    (a-2)；其中：R⁶是氢；C_1-6烷基；由羟基，羧基，C_1-4烷氧羰基，氨基，单或双(C_1-4烷基)氨基，Het¹或芳基取代的C_1-6烷基；R⁷是氢；C_1-6烷基；C_1-4烷基羰基；由羟基，羧基，C_{1 -4}烷氧羰基，氨基，单或双(C_1-4烷基)氨基，Het¹或芳基取代的C_1-6烷基；R⁵是氢，卤素，羟基，或C_1-6烷基；或R⁴和R⁵可一起形成下式二价基：-(CH₂)_n-                 (b-1)；-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-      (b-2)；-CH₂-CH₂-N(R⁸)-CH₂-CH₂-  (b-3)；或-CH₂-CH=CH-CH₂-          (b-4)；其中n是2,3,4或5；R⁸是氢，C_1-6烷基，C_1-6烷基磺酰基或对甲苯磺酰基；-Y是直连键，卤代C_1-4链烷二基；或C_1-4链烷二基；-A-B-是下式二价基：-CR⁹=CR¹⁰-；    (c-1)；或-CHR⁹-CHR¹⁰-    (c-2)；L是氢；C_1-6烷基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷氧羰基；由1或2个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基选自羟基，C_1-4烷氧基，C_1-4烷氧羰基，单和双(C_1-4烷基)氨基，芳基和Het²；C_3-6链烯基；芳基取代的C_3-6链烯基；哌啶基；C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基取代的哌啶基；C_1-6烷基磺酰基或芳磺酰基；芳基是苯基或由1个、2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，羟基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，C_3-6环烷基，三氟甲基，氨基，硝基，羧基，C_1-4烷氧羰基和C_1-4烷基羰基氨基；Het¹是吡啶基；C_1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；C_1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基；C_1-4烷基羰基氨基取代的噻吩基；羟基吡啶基；C_1-4烷基或C_1-4烷氧基C_1-4烷基取代的羟基吡啶基；咪唑基；C_1-4烷基取代的咪唑基；噻唑基；C_1-4烷基取代的噻唑基；噁唑基；C_1-4烷基取代的噁唑基；异喹啉基；C_1-4烷基取代的异喹啉基；喹啉酮基(quinolinonyl)；C_1-4烷基取代的喹啉酮基；吗啉基；哌啶基；C_1-4烷基取代的哌啶基；C_1-4烷氧羰基或芳基C_{1 -4}烷基；哌嗪基；C_1-4烷基、C_1-4烷氧羰基或芳基C_1-4烷基取代的哌嗪基；Het²是吗啉基；哌啶基；C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基取代的哌啶基；哌嗪基；C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基取代的哌嗪基；吡啶基；C_{1 -4}烷基取代的吡啶基；呋喃基；C_1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基；C_1-4烷基或C_1-4烷基羰基氨基取代的噻吩基。