新肽化合物和其制备方法及含有它们的药物组合物

摘要

具有化学式(Ⅰ)的肽化合物:Z₁－X₁－X₂－X₃－Gly－Thr－Phe－Thr－Ser－X₄－X₅－Ser－X₆－X₇－X₈－Glu－Gly－Gln－Ala－X₉－Lys－X₁₀－X₁₁－X₁₂－Ala－X₁₃－X₁₄－Val－Lys－Gly－X₁₅－Gly－Z₂其中:Z₁,末端氨基取代基,代表被选择性取代的氢原子或烷基或酰基,或芳羰基、杂烷羰基、芳烷羰基、杂芳羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基或烷氧羰基,Z₂,末端羰基取代基,代表羟基、烷氧基或选择性取代的氨基。X₁至X₁₄,分别代表如说明书中所定义的,具D或L构型的氨基酸残基。X₁₅代表键或精氨酸残基(Arg);及药物。

主权项

1．具基本化学式(Ⅰ)的肽化合物：Z1-X1-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-X4-X5-Ser-X6-X7-X8-Glu-Gly-Gln-Ala-X9-Lys-X10-X11-X12-Ala-X13-X14-Val-Lys- (Ⅰ)Gly-X15-Gly-Z2 其中：Z1，具化学式(1)的肽的末端氨基取代基，代表氢原子、烷基、直链或支链(C1-C6)-酰基，或选择性取代的芳羰基、选择性取代的杂芳羰基、选择性取代的芳烷羰基、选择性取代的杂芳烷羰基、选择性取代的芳氧羰基，选择性取代的芳烷氧羰基或选择性取代的烷氧羰基；Z2，具化学式(1)的肽的末端羰基取代基，代表羟基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基、或氨基(选择性地被选自直链或支链(C1 -C6)-烷基的一个或两个相同或不同的基团、选择性取代的芳基、选择性取代的杂芳基、选择性取代的芳羰基、选择性取代的杂芳羰基、选择性取代的芳烷羰基和选择性取代的杂芳烷羰基取代，或由与氮原子一起形成含5-7个环原子数的饱和环的两个基团选择性取代取代)；X1至X14每个代表，独立于其他的：·具有D或L构型、分子式如下的天然或非天然氨基酸残基：其中：-R1代表氢原子，R2代表氢原子或烷基、氨烷基(选择性地，在氮原子上由一个或两个烷基、苯基、苄基、环烷基、选择性取代的芳氧羰基、选择性取代的芳烷氧羰基和/或选择性取代的烷氧羰基取代)，硫代烷基(在硫原子上由烷基、苯基、苄基或环烷基选择性取代)，羟烷基(在氧原子上由烷基、苄基或环烷基选择性取代)，羧烷基，氨甲酰烷基，胍烷基，环烷基，环烷烷基，选择性取代的稠环烷基，选择性取代的芳基、选择性取代的芳烷基，选择性取代的杂芳基或选择性取代的杂芳烷基，或咪唑基或咪唑烷基，-或R1和R2与携带它们的碳原子一起形成环烷基或稠环烷基；·具有D或L构型、化学式如下的天然或非天然氨基酸残基：其中A与它所联接的氮和碳原子一起形成含有5至11个环原子数的饱和、部分不饱和或不饱和的单或双环基，并可被选择性取代；·或3-氨基-3-(2-呋喃基)丙酸残基；和X15代表键或精氨酸残基(Arg)；及其带有药物上可接受的酸或碱的附加盐类；具备以下附加条件时，X15代表键：当X1是具有L或D构型并选自酪氨酸(Tyr)、精氨酸(Arg)、苯丙氨酸(Phe)、鸟氨酸(Orn)、蛋氨酸(Met)、脯氨酸(Pro)、亮氨酸(Leu)、缬氨酸(Val)、异亮氨酸(Ile)、丙氨酸(Ala)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)和组氨酸的氨基酸残基时，和/或当X2代表具有L或D构型并选自丝氨酸(Ser)，甘氨酸(Gly)，半胱氨酸(Cys)，肌氨酸(Sar)，丙氨酸(Ala)，脯氨酸(Pro)，缬氨酸(Val)，亮氨酸(Leu)，异亮氨酸(Ile)和苏氨酸(Thr)的残基时，和/或当X3代表具有L或D构型并选自谷氨酰胺(Gln)，天冬氨酸(Asp)，苏氨酸(Thr)，天冬酰胺(Asn)和谷氨酸(Alu)的氨基酸残基时，和/或当X5代表酪氨酸(Tyr)时，和/或当X6代表赖氨酸(Lys)时，和/或当X10代表选自谷氨酰胺(Gln)，丙氨酸(Ala)，苏氨酸(Thr)，丝氨酸(Ser)和甘氨酸(Gly)的氨基酸残基时，和/或当X13代表选自苯丙氨酸(Phe)，缬氨酸(Val)，亮氨酸(Leu)，异亮氨酸(Ile)，丙氨酸(Ala)和酪氨酸(Tyr)的氨基酸残基时，应该理解：-X1至X15不能选取使所得肽与天然肽完全相同的残基，-术语“烷基”表示含1至6个碳原子的直链或支链，-术语“环烷基”表示含3至8个环原子数的饱和环状碳氢基团，-术语“稠环烷基”表示含8至11个环原子数的双环基团，由饱和的含碳环与选择性地含有一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和环例如1,2-二氢化茚、四氢化萘或四氢喹啉相稠合而形成，-术语“芳基”表示苯基、萘基或联苯基，-术语“杂芳基”表示含有5至11个环原子数并含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或双环基团，例如呋喃基，吡啶基或吲哚基，-术语“芳羰基”表示Ra-CO-基，术语“芳烷羰基”表示Ra-Rb-CO-基，术语“杂芳羰基”表示Rc-CO-基，术语“杂芳烷羰基”表示RC-Rb-CO-基，术语“芳氧羰基”表示Ra-O-CO-基，术语“芳烷氧羰基”表示Ra-Rb-O-CO-基，而术语“烷氧羰基”表示Rb-O-CO-基，其中Ra基代表如上所述的芳基，Rb基代表如上所述的烷基，而Rc基代表如上所述的杂芳基，-术语“取代的”用于上文中所定义的术语，表示所指的基团被一个或多个卤原子、直链或支链(C1-C6)-烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基、氨基、氰基、硝基或直链或支链(C1-C6)-全卤化烷基取代，-每个肽键-CO-NH-可选择性地被选自-CH2-NH-,-NH-CO-,-CO-N(CH2)-,-CH2-CH2-,-CH2-CO-,-CH2-S-,-CH2-SO-,-CH2-SO2-,-CH=CH-和-CO-CH2-NH-的假肽键取代。