| 主权项 |
1.一种稳定的并且遮盖了味道的医药剂型,其包括多孔磷灰石颗粒和包埋在所述颗粒孔隙中的药物,其中所述颗粒的尺寸是0.1-1000m并且所述颗粒的所述孔的开口是0.5-300 nm,该剂型进一步包括以该颗粒的重量计0.5%-30%的生物相容的聚合物,其中所述的多孔磷灰石颗粒被所述的生物相容的聚合物粘结以形成尺寸是0.5-1000 m的微球状复合物。2.如申请专利范围第1项的医药剂型,其进一步包括包埋在所述颗粒的孔隙中的水溶性聚合物,其含量以所述颗粒重量计是0.1-10%。3.如申请专利范围第1项的医药剂型,其中所述颗粒的尺寸是1-300微米。4.如申请专利范围第1项的医药剂型,其中所述孔的开口尺寸是1-200纳米。5.如申请专利范围第1项的医药剂型,其中所述颗粒的比表面积是32-58m2/g。6.如申请专利范围第1项的医药剂型,其中包埋在所述多孔磷灰石颗粒中的所述药物的含量是0.1-45%,以颗粒的重量计。7.如申请专利范围第6项的医药剂型,其中包埋在所述多孔磷灰石颗粒中的所述药物的含量是1-30%,以颗粒的重量计。8.如申请专利范围第2项的医药剂型,其中所述水溶性聚合物选自脱乙醯壳多糖、明胶、琼脂、纤维素、甲壳质、淀粉、糊精、环糊精、聚乳酸、聚胺基酸、聚乙二醇、聚丙烯酸酯、透明质酸、聚乙烯醇、聚乙烯咯烷酮和它们的混合物。9.如申请专利范围第8项的医药剂型,其中所述的水溶性聚合物是纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇或聚乙烯咯烷酮。10.如申请专利范围第1项的医药剂型,其中所述的磷灰石颗粒的Ca和P的摩尔比是1.1-2.1。11.如申请专利范围第10项的医药剂型,其中所述的磷灰石颗粒的Ca和P的摩尔比是1.3-1.60。12.如申请专利范围第10或11项的医药剂型,其中所述的磷灰石颗粒包含以该颗粒的重量计0.1-40%的碳酸盐。13.如申请专利范围第1项的医药剂型,其中所述的药物是、蛋白质、、DNA、RNA、营养补充剂、消炎药、抗生素、抗组胺药、抗细菌药、抗真菌药、解充血药、抗抑郁药、安定药、抗病毒药、抗瘤细胞溶解药、疫苗、抗癫痫药、平喘药、抗氧化剂或草药提取物。14.如申请专利范围第1项的医药剂型,其中所述的药物选自葡萄糖酸锌、葡萄糖酸铜、马来酸卡比沙明、氢溴酸右甲吗喃、愈创木酚甘油醚、氢氯酸伪麻黄硷、氢氯酸曲普利啶、对乙醯胺基酚、阿司匹林、布洛芬、右布洛芬赖胺酸盐、普生、酮基布洛芬、内醯胺、诺酮、大环内酯或其盐、洛呱丁胺、法莫丁、喃硝胺、西咪替丁或其盐、ibersartan、卡托普利、赖诺普利或其盐、nefzodone、丁螺环酮或其盐、氯苯那、阿司咪唑、伪麻黄硷、medicon、anpirin、actirin、nidolin、抗坏血酸、氢化可的松、5-氟嘧啶、顺铂、紫杉醇、胺青霉素、头孢羟胺、氯林可霉素、新霉素、制霉素、多酚、氢或视黄醛A。15.如申请专利范围第14项的医药剂型,其中所述的药物是葡萄糖酸锌、卜萄糖酸铜、阿司匹林、布洛芬或抗坏血酸。16.如申请专利范围第1项的医药剂型,其中所述的生物相容聚合物选自聚乳酸、聚羟基乙酸、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚酐、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、葡聚糖、多糖、透明质酸和它们混合物。17.如申请专利范围第16项的医药剂型,其中所述的生物相容聚合物是聚乳酸、聚乙二醇或乳酸-羟基乙酸共聚物。18.一种制备稳定的和遮盖味道的医药剂型的方法,其包括下列步骤:a)将钙源颗粒与磷酸盐源颗粒在无水液体介质中混合,并且任选地将获得的混合物研磨,浆体的Ca/P比是1.1-2.1,其中悬浮的颗粒的尺寸是0.01-100m;b)在该浆体中加入在所述无水液体介质中可溶的药物;c)将该浆体造粒;d)在步骤c)中获得的颗粒中加入药物的水溶液或无药物的水溶液;e)搅拌该润湿的颗粒或使其流体化,这样形成了多孔的磷灰石颗粒,其中所述的药物包埋在所述颗粒的孔中,这里所述颗粒的尺寸是0.1-1000m,以及所述颗粒的所述孔的开口是0.5-300nm,其中当将步骤d)中的药物水溶液加入步骤c)获得的颗粒中时,可以省去步骤b),其中步骤a)进一步包括将生物相容的聚合物与所述的颗粒混合,其含量是0.5-30%,以所述无水液体介质中所述颗粒的总量计,这里所述的生物相容聚合物在所述无水液体介质中是可溶的,这样在步骤e)中形成的所述多孔磷灰石颗粒被所述的生物相容聚合物粘结以形成尺寸是0.5-1000m的微球状复合物。19.如申请专利范围第18项的方法,其中步骤a)进一步包括将碳酸盐源的颗粒与所述的钙源颗粒和磷酸盐颗粒混合在一起,其含量以所述钙源和磷酸盐源的颗粒总量计是0.1-40%。20.如申请专利范围第18或19项的方法,其中步骤a)中所述的无水液体介质选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和它们的混合物。21.如申请专利范围第18或19项的方法,其中步骤a)中所述的磷酸盐源选自磷酸镁、无水的磷酸一钙、无水的磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠和它们的混合物。22.如申请专利范围第18或19项的方法,其中步骤a)中的钙源选自氢氧化钙、氯化钙、碳酸钙和它们的混合物。23.如申请专利范围第19项的方法,其中步骤a)中的碳酸盐源选自碳酸氢钙、碳酸氢钠或碳酸氢钾以及它们的混合物。24.如申请专利范围第18或19项的方法,其中所述颗粒的混合物中Ca与P的摩尔比是1.1-2.1。25.如申请专利范围第24项的方法,其中所述颗粒的混合物中Ca与P的摩尔比是1.3-1.60。26.如申请专利范围第24项的方法,其中步骤b)中所述的药物和在步骤d)中所述的药物的含量是0.1-45%,以在步骤e)中形成的颗粒重量计。27.如申请专利范围第18或19项的方法,其中步骤c)中所述造粒包括使所述浆体雾化,并乾燥所获得的气溶胶。28.如申请专利范围第18或19项的方法,其中将步骤d)中所述药物的水溶液喷淋到由步骤c)获得的颗粒上,同时搅拌或流体化。29.如申请专利范围第18或19项的方法,其中将步骤d)中所述的无药物的水溶液喷淋到由步骤c)获得的颗粒上,同时搅拌或流体化,其中所述的无药物的水溶液是水、磷酸盐缓冲的含水溶液或Hank溶液。30.如申请专利范围第18或19项的方法,其中步骤d)中加入由步骤c)中获得的颗粒中的所述药物水溶液和所述无药物的水溶液中包含的水与所述颗粒混合物的重量比是0.05:1-0.30:1。31.如申请专利范围第18或19项的方法,其中步骤d)中所述药物水溶液和所述无药物的水溶液进一步包括水溶性聚合物,其含量以所述颗粒混合物的重量计是0.1-10%。32.如申请专利范围第31项的方法,其中所述水溶性聚合物选自脱乙醯壳多糖、明胶、琼脂、纤维素、甲壳质、淀粉、糊精、环糊精、聚乳酸、聚胺基酸、聚乙二醇、聚丙烯酸酯、透明质酸、聚乙烯醇、聚乙烯咯烷酮和它们的混合物。33.如申请专利范围第32项的方法,其中所述的水溶性聚合物是纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇或聚乙烯咯烷酮。34.如申请专利范围第18项的方法,其中所述的生物相容聚合物选自聚乳酸、聚羟基乙酸、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚酐、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、葡聚糖、多糖、透明质酸和它们混合物。35.如申请专利范围第34项的方法,其中所述的生物相容聚合物是聚乳酸、聚乙二醇或乳酸-羟基乙酸共聚物。36.如申请专利范围第18或19项的方法,其进一步包括f)乾燥由步骤e)获得的多孔磷灰石颗粒。37.如申请专利范围第18或19项的方法,其中步骤b)中所述的药物和步骤d)中所述的药物是、蛋白质、、DNA、RNA、营养补充剂、消炎药、抗生素、抗组胺药、抗细菌药、抗真菌药、解充血药、抗抑郁药、安定药、抗病毒药、抗瘤细胞溶解药、疫苗、抗癫痫药、平喘药、抗氧化剂或草药提取物。38.如申请专利范围第18或19项的方法,其中步骤d)中的水溶液中的所述药物是葡萄糖酸锌、葡萄糖酸铜、锌盐、铜盐、铁盐、抗坏血酸、、蛋白质、、DNA、RNA、营养补充剂、消炎药、抗生素、抗组胺药、抗细菌药、抗真菌药、解充血药、抗抑郁药、安定药、抗病毒药、抗瘤细胞溶解药、疫苗、抗癫痫药、平喘药、抗氧化剂、水溶性维生素或草药提取物。39.如申请专利范围第18或19项的方法,其中在步骤b)中在无水液体介质中可溶的药物是布洛芬、阿司匹林、营养补充剂、消炎药、抗生素、抗组胺药、抗细菌药、抗真菌药、解充血药、抗抑郁药、安定药、抗病毒药、抗瘤细胞溶解药、抗癫痫药、平喘药、抗氧化剂、油溶性维生素或草药提取物。40.一种制备医药剂型的方法,其包括下列步骤:A)将钙源颗粒与磷酸盐源颗粒在无水液体介质中混合,并且任选地将获得的混合物研磨,这样浆体的Ca/P比是1.1-2.1,其中悬浮的颗粒的尺寸是0.01-100m;B)将该浆体造粒;C)在步骤B)中获得的颗粒中加入水溶液;D)搅拌该润湿的颗粒或使其流体化,这样形成了多孔的磷灰石颗粒,其中所述颗粒的尺寸是0.1-1000m,以及所述颗粒的所述孔的开口是0.5-300nm,E)在步骤D)中获得的多孔磷灰石颗粒中加入以溶液形式存在的药物;以及F)乾燥步骤E)中的溶液,这样所述的药物便包埋在所述颗粒的孔中,其中步骤A)进一步包括将生物相容的聚合物与所述的颗粒混合,其含量是0.5-30%,以所述无水液体介质中所述颗粒的总量计,这里所述的生物相容聚合物在所述无水液体介质中是可溶的,这样在步骤D)中形成的所述多孔磷灰石颗粒被所述的生物相容聚合物粘结以形成尺寸是0.5-1000m的微球状复合物。41.如申请专利范围第40项的方法,其中步骤A)进一步包括将碳酸盐源的颗粒与所述的钙源颗粒和磷酸盐颗粒混合在一起,其含量以所述钙源和磷酸盐源的颗粒总量计是0.1-40%。42.如申请专利范围第40或41项的方法,其中步骤A)中所述的无水液体介质选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和它们的混合物。43.如申请专利范围第40或41项的方法,其中步骤A)中所述的磷酸盐源选自磷酸镁、无水的磷酸一钙、无水的磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠和它们的混合物。44.如申请专利范围第40或41项的方法,其中步骤A)中的钙源选自氢氧化钙、氯化钙、碳酸钙和它们的混合物。45.如申请专利范围第41项的方法,其中步骤A)中的碳酸盐源选自碳酸氢钙、碳酸氢钠或碳酸氢钾以及它们的混合物。46.如申请专利范围第40或41项的方法,其中所述钙源和磷酸盐源的颗粒混合物中Ca与P的摩尔比是1.1-2.1。47.如申请专利范围第46项的方法,其中所述钙源和磷酸盐源的颗粒混合物中Ca与P的摩尔比是1.3-1.60。48.如申请专利范围第40或41项的方法,其中步骤B)中所述造粒包括使所述浆体雾化,并乾燥所获得的气溶胶。49.如申请专利范围第40或41项的方法,其中将步骤C)中所述水溶液喷淋到由步骤B)获得的颗粒上,同时搅拌或流体化。50.如申请专利范围第49项的方法,其中步骤C)中所述水溶液是水、磷酸盐缓冲的含水溶液或Hank溶液。51.如申请专利范围第40或41项的方法,其中步骤C)中加入到由步骤B)获得的颗粒中的所述水溶液中包含的水与所述颗粒混合物的重量比是0.05:1-0.30:1。52.如申请专利范围第40或41项的方法,其中步骤C)中所述水溶液进一步包括水溶性聚合物,其含量以所述颗粒混合物的重量计是0.1-10%。53.如申请专利范围第52项的方法,其中所述水溶性聚合物选自脱乙醯壳多糖、明胶、琼脂、纤维素、甲壳质、淀粉、糊精、环糊精、聚乳酸、聚胺基酸、聚乙二醇、聚丙烯酸酯、透明质酸、聚乙烯醇、聚乙烯咯烷酮和它们的混合物。54.如申请专利范围第53项的方法,其中所述的水溶性聚合物是纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇或聚乙烯咯烷酮。55.如申请专利范围第40项的方法,其中所述的生物相容聚合物选自聚乳酸、聚羟基乙酸、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚酐、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、葡聚糖、多糖、透明质酸和它们混合物。56.如申请专利范围第55项的方法,其中所述的生物相容聚合物是聚乳酸、聚乙二醇或乳酸-羟基乙酸共聚物。57.如申请专利范围第40或41项的方法,其进一步包括D)乾燥由步骤D)获得的多孔磷灰石颗粒。58.如申请专利范围第40或41项的方法,其中步骤E)中所述的药物是、蛋白质、、DNA、RNA、营养补充剂、消炎药、抗生素、抗组胺药、抗细菌药、抗真菌药、解充血药、抗抑郁药、安定药、抗病毒药、抗瘤细胞溶解药、疫苗、抗癫痫药、平喘药、抗氧化剂或草药提取物。图式简单说明:图1是在本发明的造粒和磷灰石相的转化反应中使用的自行设计的流体化床反应器的示意图。图2是表示多孔磷灰石颗粒和DL-乳酸-羟基乙酸共聚物的微球状复合物的形态的SEM图,其直径是约2至5微米。图3是包含0至30重量%的不同量的碳酸盐的碳酸化磷灰石(cHA)的X-射线绕射图。图4是包含0至40重量%的不同量的碳酸盐的cHA的傅立叶转换红外光谱。图5是表示在37℃下将模型药物(5重量%萤光素染料)从含多孔磷灰石颗粒的片剂中释放到磷酸盐缓冲盐水中的释放行为的曲线图。观察到含5%PLGA的片剂持续释放超过2个月;然而观察到那些没有加入聚合物的释放约20天。 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