| 主权项 |
1. 一种自物质组合物中持续性释出酸安定性生理 活性物 质至水性生理型环境之医药组合物,其中该生理活 性物质 是一种选自人类G-CSF,[Ser@su1@su7]人类G-CSF及天然 发生G-CSF之衍生物之多胜,该衍生物具有至少一 种天 然发生G-CSF之生物特性,且其溶液稳定性在5毫克/ 毫升 时至少为35%,此外,该衍生物至少天然序列之Cys@su1@ su7由Ser@su1@su7残基取代且天然序列之Asp@su2@su7由 Ser@su2@su7残基取代,该多胜系与分子量为2,000至5, 000之选自未经取代之聚乙二醇、单甲基聚乙二醇 及聚氧 乙基二醇之水溶性聚合物共价轭合,该生理活性物 质包括 (a)每3000-8000Da分子量之多胜有至少一分子之水 溶性 聚合物,及(b)在使用该组合物期间所遭逢之条件下 不会 大量水解,且其中该物质组合物系一种丙交酯/乙 交酯聚 丙交酯共聚物,具有至少25%莫耳之乳酸单元及可高 达75% 莫耳之乙醇酸单元,此组合物 () 当置于水性生理型环境中,以至少一周持续性 方式 释放多胜至水性生理型环境内,得到基本上为单 相之释 放轮廓图; () 产生两个连续的多胜释出相,第一相为自表 面扩 散释出,第二相为组合物物质降解时的释出结果, 其特点 为扩散相及降解产生相在时间上重叠,多胜之释 出发生 至少一周期间;或 () 以持续性方式吸水,得到水吸收作用轮廓,其 基本 上为单相,直至组合物物质已被降解且基本上所有 多胜 已释入水性生理型环境中止,为期至少一周。2. 根 据申请专利范围第1项之医药组合物,其中多胜 包 含至少一种选自下列之修饰: (a) 天然序列之Glu@su1@su1由一个Arg@su1@su1残基取代 ; (b) 天然序列之Leu@su1@su5由一个Glu@su1@su5残基取代 ; (c) 天然序列之Lys@su2@su3由一个Arg@su2@su3残基取代 ; (d) 天然序列之Gly@su2@su6由一个Ala@su2@su6残基取代 ; (e) 天然序列之Gly@su2@su8由一个Ala@su2@su8残基取代 ; (f) 天然序列之Ala@su3@su0由一个Lys@su3@su0或Arg@ su3@su0残基取代; (g) 天然序列之Lys@su3@su4由一个Arg@su3@su4残基取代 ; (h) 天然序列之Lys@su4@su0由一个Arg@su4@su0残基取代 ; (i) 天然序列之Pro@su4@su4由一个Ala@su4@su4残基取代 ; (j) 天然序列之Leu@su4@su9由一个Lys@su4@su9残基取代 ; (k) 天然序列之Gly@su5@su1由一个Ala@su5@su1残基取代 ; ( 天然序列之Gly@su5@su5由一个Ala@su5@su5残基取代 ; ( 天然序列之Trp@su5@su8由一个Lys@su5@su8残基取代 ; ( 天然序列之Pro@su6@su0由一个Ser@su6@su0残基取代 ; ( 天然序列之Pro@su6@su5由一个Ser@su6@su5残基取代 ; ( 天然序列之Pro@su1@su1@su1由一个Glu@su1@su1@su1 残基取代; ( 天然序列之Thr@su1@su1@su5由一个Ser@su1@su1@su5 残基取代; ( 天然序列之Thr@su1@su1@su6由一个Ser@su1@su1@su6 残基取代;及 ( 天然序列之Tyr@su1@su6@su5由一个Arg@su1@su6@su5 残基取代;3. 根据申请专利范围第1或2项之医药组 合物,其中多胜 选自下列: (a) [Arg@ps6@up4 11@ps9,9.5@dn4,Ser@ps6@up4 17, 27, 60, 65@ps9,9.5@dn4]人类G-CSF, (b) [Glu@ps6@up4 15@ps9,9.5@dn4,Ser@ps6@up4 17, 27@ps9,9.5@dn4,Ala@ps6@up4 26, 28@ps9,9.5@dn4, Lys@ps6@up4 30@ps9,9.5@dn4]人类G-CSF, (c) [Arg@ps6@up4 11@ps9,9.5@dn4,Glu@ps6@up4 15@ ps9,9.5@dn4,Ser@ps6@up4 17, 27, 60, 65@ps9,9.5@ dn4,Ala@ps6@up4 26, 28@ps9,9.5@dn4,Lys@ps6@up4 30@ps9,9.5@dn4]人类C-CSF, (d) [Arg@ps6@up4 11, 40,@ps9,9.5@dn4,Ser@ps6@up4 17, 27, 60, 65@ps9,9.5@dn4]人类G-CSF, (e) [Arg@ps6@up4 11, 23,@ps9,9.5@dn4,Ser@ps6@up4 17, 27, 60, 65@ps9,9.5@dn4]人类G-CSF, (f) [Arg@ps6@up4 11, 165@ps9,9.5@dn4,Glu@ps6@up4 15@ps9,9.5@dn4,Ser@ps6@up4 17, 27, 60, 65@ps9,9.5 @dn4,Ala@ps6@up4 26, 28@ps9,9.5@dn4,Lys@ps6@up4 30, 58@ps9,9.5@dn4]人类G-CSF, (g) [Arg@ps6@up4 11@ps9,9.5@dn4,Glu@ps6@up4 15, 111@ps9,9.5@dn4,Ser@ps6@up4 17, 27, 60, 65, 115, 116@ps9,9.5@dn4,Ala@ps6@up4 26, 28@ps9,9.5@dn4, Lys@ps6@up4 30@ps9,9.5@dn4]人类G-CSF, (h) [Glu@ps6@up4 15@ps9,9.5@dn4,Ser@ps6@up4 17, 27@ps9,9.5@dn4,Ala@ps6@up4 26, 28@ps9,9.5@dn4, Arg@ps6@up4 30@ps9,9.5@dn4]人类G-CSF,及 (i) [Ala@ps6@up4 1@ps9,9.5@dn4,Thr@ps6@up4 3@ps9, 9.5@dn4,Tyr@ps6@up4 4@ps9,9.5@dn4,Arg@ps6@up4 5, 11@ps9,9.5@dn4,Ser@ps6@up4 17, 27, 60, 65@ps9,9. 5@dn4]人类G-CSF, (j) [Ser@ps6@up4 17, 27, 60, 65@ps9,9.5@dn4]人类G- CSF, (k) [Arg@ps6@up4 11@ps9,9.5@dn4,Ser@ps6@up4 17, 27, 65@ps9,9.5@dn4]人类G-CSF,和 ( [Ser@ps6@up4 17, 27, 65@ps9,9.5@dn4]人类G-CSF 。4. 根据申请专利范围第1项之医药组合物,其中 生理活性 物质是[Arg@ps6@up4 11@ps9,9.5@dn4,Ser@ps6@up4 17, 27, 60, 65@ps9,9.5@dn4]人类G-CSF,具或不具甲硫胺 酸前序列,与单甲基聚乙二醇轭合,其中单甲基聚 乙二醇 分子量为2000-5000。图示简单说明: 图1显示参考实例5中167bp片段之核 次序; 图2显示天然人类(hu)G-CSF之胺基酸次序及相关之核 次 序,以及监识部位; 图3显示天然[Ser@ps6@up4 17, 27@ps9,9.5@dn4]hu G- CSF之胺基酸次序及相关之核 次序,以及监识部位; 图4显示具有(a)终端Sa1I及HindIII监识部位;以及(b)终 端SaII及StyI监识部位之T4转译终端基因之核 次序; 图5显示pTB357(文中亦指pLB004)之监识图谱; 图6显示参考实例6(b)中EcoRI-Sa1I片段之核 次序,但 省略干扰素2基因次序; 图7显示pLBO15(文中亦指pICI0080)之监识图谱; 图8显示pICI1079之监识图谱; 图9显示pICI54(文中亦指pCG54)之监识图谱; 图10显示pCG61之监识图谱; 图11显示pICI1107之监识图谱,其中阴影区代表主导[ Ser @ps6@up4 17, 27@ps9,9.5@dn4]hu G-CSF之基因次序; 图12显示pCG300(文中亦指pICI1295)之监识图谱; 图13显示PEG5000[Met@ps6@up4 -1@ps9,9.5@dn4,Ser@ ps6@up4 17, 27@ps9,9.5@dn4]hu G-CSF自5%d,1-丙交酯 /50%乙交酯共聚物连续释出医药组合物A与B之释出( 见实 例4及5),此二组合物皆由冰醋酸法制得。 图14显示未加栓PEG5000[Met@ps6@up4 -1@ps9,9.5@dn4, Ser@ps6@up4 17, 27@ps9,9.5@dn4]hu G-CSF自50%d,1- 丙交酯/50%乙交酯共聚物连续释出医药组合物C与D 之释 出(见实例1及2),其中组合物C单包含未PEG化[Met@ps6@ up4 -1@ps9,9.5@dn4,Ser@ps6@up4 17, 27@ps9,9.5@dn4 ]hu G-CSF,组合物D包含未加栓[Met@ps6@up4 -1@ps9,9. 5@dn4,Ser@ps6@up4 17, 27@ps9,9.5@dn4]hu G-CSF及甲 基PEG5000之混合物,此二组合物皆由冰醋酸法制得 。 图15显示PEG5000[Met@ps6@up4 -1@ps9,9.5@dn4,Ser@ ps6@up4 17, 27@ps9,9.5@dn4]hu G-CSF自两种不同之50% d,1-丙交酯/50%乙交酯共聚物连续释出医药组合物G 与H 之蓄积性释出(见实例24),此二组合物皆由含水法 制得。 图16显示PEG5000[Met@ps6@up4 -1@ps9,9.5@dn4,Ser@ ps6@up4 17, 27@ps9,9.5@dn4]hu G-CSF自单含[Met@ps6@ up4 -1@ps9,9.5@dn4,Ser@ps6@up4 17, 27@ps9,9.5@dn4 ]hu G-CSF之50%d,1-丙交酯/50%乙交酯共聚物连续释出 医药组合物(见比较实例3),以及自包含[Met@ps6@up4 -1 @ps9,9.5@dn4,Ser@ps6@up4 17, 27@ps9,9.5@dn4]hu G- CSF及甲基PEG5000混合物之50%d,1-丙交酯/50%乙交酯 共聚物连续释出医药组合物(见实例24),之蓄积性 释出, 此二组合物皆由含水法制得。 图17显示PEG5000[Met@ps6@up4 -1@ps9,9.5@dn4,Glu@ ps6@up4 15@ps9,9.5@dn4,Ser@ps6@up4 17, 27@ps9,9.5 @dn4,Ala@ps6@up4 26, 28@ps9,9.5@dn4Lys@ps6@up4 30 @ps9,9.5@dn4]hu G-CSF自50%d,1-丙交酯/50%乙交酯共 聚物连续释出医药组合物E(见实例3),K(见实例25), 与M (见比较实例5)之蓄积性释出,组合物E由含冰醋酸 法制得 ,组合物K与M由含水法制得。 图18显示PEG5000[Met@ps6@up4 -1@ps9,9.5@dn4,Arg@ ps6@up4 11@ps9,9.5@dn4,Ser@ps6@up4 17, 27, 60, 65 @ps9,9.5@dn4]hu G-CSF自50%d,1-丙交酯/50%乙交酯共 聚物连续释出医药组合物F(见实例4),L(见实例26), 与N (见比较实例6)之蓄积性释出,组合物F由含冰醋酸 法制得 |
