新的血管紧张肽II拮抗剂及其制剂的制备和应用

摘要

本文描述了通式I的取代杂环化合物，它可有效地作为血管紧张肽II拮抗药，本文还描述了制备该化合物及含有它们的药物制剂的方法，如用于治疗高血压。

主权项

1、一种制备式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐、酯、酰胺、互变异构体和对映体的方法， 其中A为-N-或-CR⁵-， R²为氢、C₁-C₆的烷基，卤素或-COOR²¹，或R¹和R²一起形成链-B=CR⁷-CR⁸=CR⁹-，其中B在8位上， B为-N-或-CR⁶-， R⁶、R⁷、R⁸和R⁹可以相同或不同，各自为氢，C₁-C₆的烷基，C₁-C₆的烷氧基，-S(O)_qR²²，或-COOR²³， R³为氢，羟基，C₁-C₆的烷基，C₁-C₆的烷氧基，-(CH₂)_rCOOR¹⁰，-(CH₂)_tOR³¹或-NR²⁶R²⁷， R⁵为氢，C₁-C₆的烷基，C₂-C₇的链烷酰基，苯基，卤素，腈基，硝基，-NR²⁴R²⁵，-CONR¹¹R¹²，-(CH₂)_mOR¹³或-COOR¹⁴， Z为式Ⅱ或式Ⅲ基团 X为-O-，-S-，或-NR¹⁸-， R¹⁵和R¹⁶各自为氢或一起形成链-CH=CH-CH=CH-， R¹⁷为氢，卤素，C₁-C₆的烷基或腈基， Y为-(CH₂)_s-，-OCHR²⁰-，-SCHR²⁰-，或，R⁴和R²⁰之一为-COOH或四唑基而余者为氢， R¹²，R²⁴，和R²⁷可以相同或不同，各自为氢，C₁-C₆的烷基，C₂-C₇的链烷酰基，苯基，-(CH₂)_pCOOR³⁰或C₇-C₁₂的苯基烷基， R¹⁰，R¹⁴和R³⁰可以相同或不同，各自为氢，C₁-C₆的烷基，苯基，C₇-C₁₂的苯基烷基或-(CH₂)₁CH(苯基)₂， R¹¹、R¹³、R¹⁸、R²¹、R²³、R²⁵、R²⁸、R³¹和R³²可以相同或不同，各自为氢，或C₁-C₆的烷基，或R¹¹和R¹²一起可以形成基团-CH₂CH₂MCH₂CH₂-， R²⁶为氢，C₁-C₆的烷基，或-COR²⁹， R¹、R²²和R²⁹可以相同或不同，各自为C₁-C₆的烷基， M为-O-或-NR³²-， n，m和p可以相同或不同，各自为1至6的整数，条件是当R²⁷为-(CH₂)_pCOOR³⁰时，P可以是0， l，r，s和t可以相同或不同，各自为0至6的整数，以及 q为0，1或2， 该方法包括， a)从式Ⅰ化合物除去保护基团，该化合物中的一个或多个氨基，羟基，羧酸基，或四唑基被保护起来， b)制备式Ⅰ化合物，它包括将式Ⅳ化合物， 其中A，R¹，R²和R³的定义如上， 与式Ⅴ化合物反应， Ⅴ其中Y，Z，R⁴和n的定义如上，及 L_b为离去基团， c)制备式Ⅰ化合物，其中 A为-CR⁵-， R¹为C₁-C₆的烷基， R²为氢，C₁-C₆的烷基，或-COOR²¹， R³为羟基，及 R⁵为氢，C₁-C₆的烷基，苯基或-(CH₂)_mOR¹³，该方法包括将式Ⅵ化合物， Ⅵ其中R¹_c为C₁-C₆的烷基， R²_c为氢，C₁-C₆的烷基或-COOR²¹R³_c为羟基，及 R⁵_c为氢，C₁-C₆的烷基，苯基或-(CH₂)_mOR¹³，与式Ⅶ化合物反应， 其中Y，Z，R⁴和n如上所定义， d)制备式Ⅰ化合物，其中 A为-CR⁵-， R³为羟基， R¹和R²一起形成链-CR⁶=CR⁷-CR⁸=CR⁹，及 R⁵为氢，C₁-C₆的烷基，苯基，-NR²⁴R²⁵，或-(CH₂)_mOR¹³， 该方法包括，加热式XV化合物， 其中Z，Y，n，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸和R⁹如上所定义， R⁵_d为氢，C₁-C₆的烷基，苯基，-NR²⁴R²⁵或-(CH₂)_mOR¹³，及 R_d为C₁-C₆的烷基， e)制备式Ⅰ化合物，其中至少R³或R⁵之一为氨基，羟基，或C₁-C₆的羟烷基，该方法包括还原式Ⅰ化合物，其中至少R³和R⁵之一含有基团-NO₂-，-COOH，-OR_e或烷基OR_e，其中R_e为烷基， f)制备式Ⅰ化合物，其中R⁷为-S(O)_qR²²-及q为1或2，该方法是通过氧化其中q为0的式Ⅰ化合物， g)制备式Ⅰ化合物，其中至少R²和R⁵之一代表卤素，该方法包括卤代式Ⅰ化合物，在该化合物中至少R²和R⁵之一为氢， h)制备其中R⁵为-COCH₃的式Ⅰ化合物，该方法包括水解式Ⅻ化合物 i)制备其中R⁴或R²⁰为四唑基的式Ⅰ化合物，该方法包括将式Ⅷ或式Ⅸ化合物与叠氮化物反应， 其中A，Z，Y，R¹，R²，R³和n如上定义，及 X为-O-，-S-，或NR²⁸C-， j)制备其中R⁴和R²⁰之一为-COOH的式Ⅰ化合物，该方法包括水解式Ⅷ或式Ⅸ化合物， k)制备其中R⁵为-NO₂的式Ⅰ化合物，该方法包括硝化式Ⅰ，Ⅷ，或Ⅸ化合物，其中R⁵为氢，且这对水解或形成最终化合物的四唑是必须的， l)制备式Ⅰ化合物，其中的一个或多个羟基，氨基或羧酸基团被烷基化或酰基化，该方法包括将其中的羟基，氨基，或羧酸基团未被烷基化或酰基化的合适的式Ⅰ化合物与烷基化或酰基化基团反应， m)制备式Ⅰ化合物的药物上可接受的盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体，这是通过将式Ⅰ化合物，或其另一种盐、酯、或酰胺，用含有可得到的药物上可接受的离子且能够将式Ⅰ化合物或其其它盐、酯、酰胺、对映体或互变异构体转化成式Ⅰ化合物的药物上可接受的盐的化合物来处理。