具有抗高脂血症活性之取代胺衍生物

摘要

如下式取代胺衍生物□ 〔Ⅰ〕式中Ｑ为 -C-D-E-F-G-M-或-N-H-I-J-K-L〔C，D，E，F， G，H，I，J，K及L各为O，S，羰基，-CHRa-，-Rb=或－NRc－（Ra，Rb及Rc各为H或低烷基），M 及N 各为任意有卤素，OH，LN，低烷基或低烷氧基之5～6员芳族环，但L 不为O，S或-NRc-〕；R为5～6员杂环；R1为H ，低烷基，低卤烷基，低烯基，低炔基或环烷基；Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6及Ｒ7各为H，卤素或低烷基，或其中二者成单键；Ｒ8及Ｒ9各为F，CF3或低烷基，或共结合成环烷；R10为H，F，CF3，乙醯氧基，低烷基或低烷氧基。这些化合物在哺乳类藉抑制其角鲨烯环氧来抑制胆固醇之生物合成，以降低其血中胆固醇值，故可期待为如肥胖，高脂血症及动脉硬化症及其并发心脑疾病等胆固醇过多引发病之有效防治剂。

主权项

1.一种如下式取代胺衍生物及其无毒盐式中R为 咯 基, 吩基, 唑基,异唑基, 唑基,异 唑基,咪唑基或 啶基;Q为(a)如下式基:式中C,D,E,F及G可相同或 相异,各为O,S,CO,-CHRb-,-CRc=或-NRd-,其中Rb, Rc及Rd可相同或相异,各为氢或C1-4烷基;而 为苯环 , 喃环, 吩环, 唑环,异 唑环,唑环,异 唑环 ,1,3,4- 二唑环,1,3,4- 二唑环, 啶环, 嗒 环,嘧啶环或 环;Ra为氢,羟基,氟,氯,甲基,乙 基或甲氧基,但C与F,C与G;或D与G之各对可相同或相 异 ,可为O,S或-NRd-,不可能C,D,E,F及G之至少二个同 时为O,S或-NRd-,且不可能C,D,E,F及G之至少二个同 时为羟基,且双键不与O,S或-NRd-直接结合,或(d)如下 式基:式中 为苯环, 喃环, 吩环,啶环, 唑 环,异 唑环, 唑环或异唑环,而R6为氢,羟基,氟, 氯,甲基,乙基或甲氧基;H,I,J及K可相同或相异,各 为O,S,CO,-CHRf-,-CRx=或-NRh-,其中Rf,Rh可相同 或相异,各为氢或C1-4烷基;L为-CO,-CHRi-或-CRj=, 其中Ri;及Rj可相同或相异,各为氢或C1-4烷基;但H及K 可相同或相异,各为O,S或-NR-时,不可能H,I,J及K之 至少二个同时为O,S或-NRh-,且不可能H,I,J及K之至 少二个同时为羰基,且双键不与O,S或-NRh-直接结合; R1为氢,C1-4烷基,C1-4卤烷基,C2-4烯基,C2-4炔基或 C3-6环烷基;R2,R3,R4及R5可相同或相异,各为氢,卤 素或C1-4烷基,或R2与R4及/或R3与R5结合为单键;R6及 R7可相同或相异,各为氢,卤素或C1-4烷基,或R6与R7结 合为单键;R8及R9可相同或相异,各为氟,三氟甲基或 C1 -4烷基,或R8与R9结合为一基与邻近碳原子共形成C3- 6环 烷;R10为氢,氟,三氟甲基,乙醯氧基,C1-4烷基或C1- 4烷氧基。2.如申请专利范围第1项之取代胺衍生物 及其无毒盐,其 中Q为如下式:式:,式:,式:,式:或式:其中X为O ,S或亚胺基,A1,B1及Ra如申请专利范围第1项之规定 。3.如申请专利范围第1项之取代胺衍生物及其无 毒盐,其 中Q为如下式:,式:,式:,式:,式:,式:,式: ,或式式中Y及Y'可相同或相异,各为O,S或亚胺基,A2 ,B2及Re如申请专利范围第1项之规定。4.如申请专 利范围第1项之取代胺衍生物及其无毒盐,其 中R1为甲基,乙基,丙基,烯丙基,炔丙基,环丙基或2- 氟乙基。5.如申请专利范围第1项之取代胺衍生物 及其无毒盐,其 中R2,R3,R4及R5同时为氢,或R2与R4及/或R3与R5结合 成单键而R2,R3,R4及R5之其余可相同或相异,各为氢 或 氟。6.如申请专利范围第1项之取代胺衍生物及其 无毒盐,其 中R6及R7为氢,或R6与R7结合成单键。7.如申请专利 范围第1项之取代胺衍生物及其无毒盐,其 中R8,R9可相同或相异,各为氟,甲基,乙基,丙基或三 氟甲基,或R8及R9与邻近之碳共结合成环丙烷环。8. 如申请专利范围第1项之取代胺衍生物及其无毒盐 ,其 中R10为氢,氟,甲基,乙基,丙基,三氟甲基,甲氧基 ,乙氧基,丙氧基或乙醯氧基。9.一种制造如申请专 利范围第1项之取代胺衍生物及其无 毒盐之方法,此制法包括:(a)令如下式胺衍生物或 其适 当被保护化合物式中R,Q及R1如申请专利范围第1项 之规 定,与如下式化合物反应式中Z为可消去基,R2,R3,R4 ,R5,R6,R7,R8,R9及R10如申请专利范围第1项之规定 ,然后必要时从所得化合物去除保护基,或(b)令如 下式 化合物或其适当被保护术生物式中R,Q及Z同上,与 如下 式胺衍生物反应式中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8, R9和R10如申请专利范围第1项之规定,然后必要时从 所得 化合物去除保护基,必要时将所得之化合物转变为 其无毒 盐。10.一种制造如下式取代胺衍生物或其无毒盐 之方法式中R ,Q,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9和R10如申请专利 范围第1项之规定,R11为C1-4烷基,C1-4卤烷基,C2-4烯 基,C2-4炔基或C3-6环烷基,此制法包括令如下式胺术 生 物或其适当被保护化合物式中R,Q,R2,R3,R4,R5,R6 ,R7,R8,R9和R10如申请专利范围第1项之规定,与如下 式化合物反应式中R11同上,Z为可消去基,然后必要 时从 所得化合物去除保护基,必要时将所得化合物转变 为其无 毒盐。11.一种用以防治高赡固醇血症,高脂血症或 动脉硬化症 之医药组成物,内含有效量如申请专利范围第1项 之取代 胺衍生物及其无毒盐,及制药容许载体或稀释剂。 12.一种角鲨烯氧化 抑制剂(squaleneoxldase inhibltor)之医药组成物,内含如申请专利范围第1项 之