N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂

摘要

本发明是关于一类新的β-酮、β-肟和β-肼膦酸酯类化合物，它们可用作为NMDA受体拮抗剂。

主权项

1、制备下式化合物、它们的药学上适用的酸加成盐，药学上适用的碱加成盐、互变异构体、光学异构体及几何异构体的方法。 式中R代表氢、C_1～4烷基或-CF₃； R₁R₂各自独立地代表氢、C_1～4烷基、环烷基、烷基苯基、-CF₃、苯基或取代的苯基； M代表N-O-R₃或N-NH-R₃，其中R₃代表氢、C_1～4烷基或烷基苯基； A代表亚甲基或三亚甲基桥基，它们中的任何一个可以由直到2个取代基有选择地取代，取代基系选自以下一组基团：-CF₃、C_1～4烷基、环烷基、烷基苯基、苯基、取代的苯基； B代表下述取代基之一， 或H₂N-CX-COOZ 式中Z代表氢、C_1～4烷基、环烷基、三烷基氨基、烷基苯基、苯基或取代的苯基； X代表烷基、烷基苯基或三氟甲基； 但附有下述条件： a)在式Ⅰ中，当R、R₁和R₂是氢，A是未被取代的亚甲基，B代表H₂N-CH-COOZ(其中Z为氢)时，那么该化合物不以其L-异构体形式存在； b)R、R₁和R₂代表的取代基中至少有1个必须是氢原子； c)当B代表哌嗪衍生物或α-取代的氨基酸时，那么R₁和R₂代表的取代基中至少有1个必须是氢原子， d)当B代表噁唑酮衍生物时，那么R必须是氢， 该方法包括 A)对其中B代表氨基酸、氨基酸衍生物(即H₂N-CH-COOZ)或噁唑酮衍生物，R代表氢的式IA化合物，可以按反应路线Ⅰ所示的反应进行制备，其中Pg为氨基甲酸苄酯保护基，M为合适的阳离子，Y为C_1～4烷基，R₁、R₂、A和Z的定义同上， B)对其中B代表哌嗪基的化合物可以按照反应路线Ⅲ所示的反应进行制备，其中Y、E、R₁、A和Z的定义同上， c)其中B代表α-取代的氨基酸(即H₂N-CX-COOZ)的化合物可以按照反应路线Ⅳ所示的反应进行制备，其中X、Y、E、A、R₁和Z的定义同上， d)式Ia化合物可以按照下述反应路线进行制备，其中R、R₁、R₂、A、B和M的定义同上， E)其中B为取代的氨基酸的化合物可以通过 之间烷基化反应，并使产物进行酸水解完成制备，其中AlK为C_1-4烷基，Ph为苯基，Y、E、A、R₂和X的定义同上。