类固醇5– –还原 抑制剂

摘要

本专利案揭示吾等〔丹尼斯阿朗豪特（DENNIS ALAN HOLT），住在1113德拉威区（Delaware Circle），唐宁顿（Downington），宾夕凡尼亚州19335，美国公民；康拉德约翰柯瓦斯基（CONRAD JOHN KOWALSKI），住在1724金宁（Jennings）路，包立（Paoli），宾夕凡尼亚州19301，美国公民；马克阿朗利维（MARK ALAN LEVY），住在258-1B艾凡（Iven）大道，戴维斯街（St. Davids），宾夕凡尼亚州19087，美国公民；布里思华尔特梅卡夫（BRIAN WALTERMETCALF），住在520森林车道（ Woodland Drive），拉德诺（Radnor），宾夕凡尼亚州19087，澳大利亚公民；及安马利帝那 （ANN MARIE TICKNER），住在3146哥廉瞄（Glenview）街，费城宾夕凡尼亚州19149，美国公民〕发明之新颖有用之类固醇－5－__－还原抑制剂，下文系其完整，详细而精确之说明书。本文为申请人同在申请中之专利案第127,147号（1987年12月1日提出申请）之部份接续案，而上案亦为申请人同在申请中之专利案第043,773号（1987年4月29日提出申请）之部份接续案。

主权项

1.下式所表示之化合物: 式中: A 环于断续线指示处至多含 2个双链; B 及 C环于断线指示处具有可处选择之双 键,但 A环具有 B及 C环于断续线指示处 具可选择之双键,但 A环具有C4 - C5或 C5 - C10双键时 B环不具双键: X为 H或 F: Y 为 H.F 或 CF3: R 为 H 或 CH3 : R1 不存在或代表 H 或 CH3,但若其所连 接之碳为双键则 R1不存在 R2不存在或代表 - 氢,但当其邻接一 双链时则R2整在: R3为 (1)CH( CH3 )CH2 OH,或 (2)CONR4R5,其中R4R5各 为氢,异丙基或第三丁基;或其医药合格 盐。2.根据申请专利范围第1.项之化合物为 N - 第三丁基 - 雄 - 3,5 - 二烯 - 17 - 羧 醯胺 - 3 - 羧酸或 N,N - 二异丙基 - 雄 - 3,5 - 二烯 - 17 - 羧醯胺- 3 - 羧 酸。3.根据申请专利范围第1.项之化合物为20 - - ( 羟甲基 ) - 5 - - 孕 - 3 -烯- 3 - 羧酸, N,N - 二异丙基 - 5 - - 雄 - 3- 烯 -17 - 羧醯胺 - 3 -羧酸, 17 - ( N,N - 二异丙基羧醯胺 ) - 4 - 氟 - 5 - - 雄- - 3 - 烯 - 3 - 羧酸 , 3 - 甲氧羰基 - N,N- 二异丙基 - 雄 - 3,5 - 二烯 -17 - 羧酸胺, 17 - ( N,N- 二异丙基羧醯胺 ) -5 - - 雄 -1, 3 -二烯 - 3 - 羧酸, N,N - 二异丙基 - 5 - - 雄- 2 -烯 -17 - 羧醯胺 - 3 - 羧酸, N,N - 二异丙基 -雄- 2, 4 -二烯- 17 - 羧醯胺 -3 - 羧酸, N,N - 二异丙基 -5- - 雄烷17- 羧醯胺 - 3 - 羧酸, N,N - 二异丙基 - 雌- 3,5- 二烯- -17 - 羧醯胺 - 3 - 羧酸, N - 第三丁基 - 5 - - 雄 - 3 - 烯 -17 - 羧醯胺 - 3 - 羧酸, 3 - 甲氧羰基 - N - 第三丁基 - 雄- 3 , 5 - 二烯 -17 - 羧醯胺 , N,N - 二异丙基 -6- 三氯甲基 -雄- 3,5 - 二烯 -17 - 羧醯胺 - 3 - 羧酸 , 17-( N,N - 二异丙基羧醯胺 ) -6 -雄- 3,5,11- 三烯- 3 - 羧酸。4.一种医药组合物,包 含适当之载剂及申请 专利范围第1.项之化合物。5.根据申请专利范围第 4.项之组合物,其中 该化合物为 N-第三-丁基-雄-3,5 - 二烯 -17 - 羧醯胺 - 3 - 羧酸或N, N - 二异丙烯 - 雄- 3,5 - 二烯 -17 - 羧醯胺 - 3 - 羧酸。6.根据申请专利范围第4.项之 组合物,其中 该化合物为:20 - - ( 羟甲基 ) - 5 - - 孕 - 3 - 烯 - 3 - 羧酸, N,N - 二异丙基 -5- -雄- 3 - 烯 -17 - 羧醯胺 - 3 - 羧酸, 17 - ( N, N-二异丙基羧醯胺 )- 4 - 氟 - 5 - - 雄 - 3- 烯 - 3- 羧酸, 3 - 甲氧羰基 - N,N-二异丙基 - 雄 - 3,5-二烯-17 - 羧醯胺, 17 - ( N,N - 二异丙基羧醯胺 ) -5 --雄- 1,3 - 二烯-3-羧酸, N,N-二异丙基-5--雄-2-烯 -17-羧醯胺-3-羧酸, N,N-二异丙基- 雄 -2,4-二烯- 17-羧醯胺-3-羧酸, N,N-二异丙基-5--雄烷-17 -羧醯胺-3-羧酸, N,N-二异丙基-3, 5 (10)-二烯- 17-羧醯胺-3-羧酸, N,N-二异丙基- 雌 -3,5-二烯- 17-羧醯胺-3-羧酸, N-第三丁基-5--雄-3-烯-17 -羧醯胺-3-羧酸, 3-甲氧羰基-N-第三丁基-雄-3, 5-烯-17-羧醯胺, N,N-二异丙基-6-三氟甲基-雄 - 3,5-二烯-17-羧醯胺-3-羧酸 , 17 - ( N,N - 二异丙基羧醯胺 ) -6 -氟-雄-3,5-二烯-3-羧酸,或 17 - ( N,N - 二异丙基羧醯胺 ) -6 -雄-3,5,11-三烯-3-羧酸7.下式所表示之化合物: 式中: A 环于断续线指示处至多含 2个双链: B 及C 环于断续线指示处具可选择之双链 ,但A 环具有C4 - C5或C5 - C10双链 时B 环不具双链: X 为 H或 F: Y 为 H ,,F 或CF3: R1不存在或代表 H或CH3,但若其所连 接之碳为双链则R1不存在: R2不存在或代表-氢,但当其邻接一 双链时具R2不存在: R6为 (1)CH(CH3)CH2,或 (2)CONR 4R5,其中R4及R5各为氢 ,异丙基或第三丁基: 或可以化学方法团换成基团(1)及(2)之 基团。8.根据申请专利范围第7 项之化合物为20- - (第三-丁基二甲基矽烷氧基甲基 ) -3- ( 三氟甲基磺酸酯 )-5--孕 -3-烯, 17-( 第三-丁基二甲基矽烷氧基甲基 ) -3-( 三氟甲基磺酸酯) -5-- 雄-3-烯, 17 - ( N,N - 二异丙基羧醯胺 ) -3 -( 三氟甲基磺酸酯 ) -雄-3,5-二 烯, 17 - ( N,N - 二异丙基羧醯胺 ) -3 -( 三氟甲基磺酸酯 ) -4-氟-5- -雄-1,3-二烯, 20--( 第三-丁基二甲基矽烷氧基甲 基) -4-氟-3-( 三氟甲基磺酸酯 ) -5--孕-1,3-二烯, 17- ( N,N - 二异丙基羧醯胺 ) -3 -( 三氟甲基磺酸酯 ) - 5-雄-1, 3 - 二烯, 17 - ( N-第三-丁基羧醯胺 ) -3- ( 三氟甲基磺酸酯 )雄 -3,5-二烯, 17 - ( N,N - 二异丙基羧醯胺 ) -3 -( 三氟甲基磺酸酯 ) - 5--雄-2, -烯, 17 - ( N,N - 二异丙基羧醯胺 ) -3 -( 三氟甲基磺酸酯 )雄 -2,4-二烯 , 17 - ( N,N - 二异丙基羧醯胺 ) -3 -( 三氟甲基磺酸酯 )-6-氟-雄-3 ,5 - 二烯, 17 - ( N,N - 二异丙基羧醯胺 ) -雌 -3-( 三氟甲基磺酸酯 )-3,5-二 烯, 17 - ( N,N - 二异丙基羧醯胺 ) -3 -( 三氟甲基磺酸酯 )-雌-3,5(10) -二烯,或 17 - ( N- 第三丁基羧醯胺 ) -3- ( 三兵甲基磺酸酯 )-雄-3 - 烯。9.下式所表示之化合 物 式中: R7为H或CH3; X为H或F; Y为H,F或CF3,但当没有C5 - C6 双链时Y为H:且 R6为 (1)CH( CH3)CH2OH,或 (2)CONR4R5,其中R4及R5各 为氢,异丙基或第三丁基: 或可以化学方法换成基团(1)(2)之 基团。10.根据申请专利范围第9.项之化合物为N -第三丁基-雄-3,5-二烯-3-溴 17 - 羧醯胺 N,N - 二异丙基 -雄 -3,5-二烯-3-溴-17-羧醯胺 。11.下式化合物之制法: 式中: R7为H或CH3; X为H或:F; Y为H,F或CF3,但当没有C5"C6 双链时Y为H;且 R6为 (1)CH(CH3)CH2, OH,或 (2)CONR4R5,其中R4及R5各 为氢,异丙基或第三丁基; 或可以化学方法转换成基团(1)及(2)之 基团; 该法包括以羧酸卤化物或多卤化磷处理下 式化合物: 式中R7,R6,X及Y均如上文之定义。12.根据申请专利 范围第11.项之方法,其中 所制得之化合物为N-第三丁基-雄-3 基,四唑基, 噪基,异 噪基, 噪 基,1-甲基苯骈咪唑基, 基,异 基,苯骈 唑基,苯骈 二唑基,苯骈 喃基,或异苯骈 喃基。 4.依申请专利范围第3.项之双环化合物,其 中R1为 基,异 基, 基, 1-甲基苯骈咪唑基, 基,或异 基。 5.依申请专利范围第2.项之双环化合物,其 中R1为 基,R2及R3各为C1-6烷基 ,X为氢。 6.依申请专利范围第2.项之双环化合物,其 中R1为 基,R2及R3各为丁基,X 为氢。 7.依申请专利范围第1.项之双环化合物,其 中化合物为(+)-2,2-二丁基-5- ( 2- 甲氧基 )-1,2,3,4- 四氢-1- 酚。 8.如下式双环化合物或其盐之制法 式中A C=0或 CHOH R1为可有氰基或胺甲醯之苯基,甲苯基 ,二甲苯基, 基,3- 甲基-1,4- 二峒基, 咯基, 吕啶基,咪唑基, 唑基,嘧啶基及其N-氧化物,二氢 啶基,嘧啶基, 基,哒 基,三唑基 ,四唑基, 基,异 基, 基 ,可有C1-6烷基之苯骈咪唑基,奎 基 ,异奎 基,苯骈 唑基,苯骈二唑基 ,苯骈 喃基,或异权骈 喃基。 R2为氢或C1-6烷基, R3为C1-6烷基, X为氢,卤素,羟基或C3-6烷基, m为1或2之整数,及 n为1-之整数。 此制法乃令如下式:R1-( CH2 )5 - Y化合物或其盐与如下式化合物或其盐反 应 而得如下式化合物或其盐 R1 - ( CH2)n- 或将如下式化合物或其盐还原 R1 - ( CH2 )n- 而得如下式化合物或其盐, R1-( CH2 )n- 或将如下式化合物或其盐水解 而得如下式化合物或其盐, 以上诸式中,Y为酸余基R1,R2,R 3,X,A,m及n同上。 9.依申请专利范围第8.项之制法,其中R1 为 吕基, 吕啶基,咪唑基, 唑基, 啶基及其N-氧化物,二氢 啶基,嘧 啶基, 基,哒 基,三唑基,四唑基 , 基,异 基, 基,1-甲 基苯骈咪唑基, 基,异 基,苯骈 唑基,苯瞨 二唑基,苯骈 喃基,或 ,5-二烯-3-溴-17 - 羧醯胺或N ,N-二异丙基-雄-3,5-二烯-3 -溴-17-羧醯胺。13.根据申请专利范围第11.项之 方法,另包 含下列步籫,即以烷基锂试剂继而以羧化 试剂,或以钯触媒于硷,C1-1烷醇及一 氧化碳存在下,处理所制得之化合物而产 生下式之化合物: 式中R7,R6,X及Y均如申请专利范围 第11.项之定义:且R为H或CH3。14.根据申请专利范围 第13.项之方法,其中 所制得之化物为N-第三丁基-雄-3, 5-二烯-17-羧醯胺-3-羧醯胺或N ,N-二异丙基-雄-3,5-二烯-羧 醯胺-3-羧酸。15.下式化合物之制法: 式中: A 环于断续线指示处至多含2 个双链: B 及C 环于断续线指示处具可选择之双链 ,但A 环具有C4 - C5或C5 - C10双链 时B 环不具双链: X为H或F: Y为H,F或CF: R1不存在或代表H或CH3,但若其所连 接之碳为双链则 R1不存在: R2不存在或代表-氢,但当其邻接一 双链时则R2不存在: R3为 (1)CH(CH3)CH2OH, 或 (2)CONR4R5,其中R4及R5各 为氢,异丙基或第三丁基:或其医药合格 盐: 该法包含以一有机硷,膦,钯( Ⅱ )化合 物及甲醇继而加入一氧化碳以处理下式之 化合物: 其中X,Y,R1及R2均如上文之定义而 R6为R3或可以化学转换成R3之基团。16.根据申请专 利范围第15.项之方法,其中 所制得之化合物为N-第三丁基-雄-3 ,5-二烯-17-羧醯胺-3-羧酸或 N,N-二异丙基-雄-3,5-二烯- 17-羧醯胺-3-羧酸。17.根据申请专利范围第15.项 之方法,其中 所制得之化合物为: 20- (羟甲基 )-5--孕-3- 烯-3-羧酸, 17-(N,N-二异丙基羧醯胺 )-4 -氟-5--雄-3-烯-3-羧酸, 3-甲氧羰基-N,N-二异丙基-雄- 3,5-二烯-17-羧醯胺, 17-(N,N-二异丙基羧醯胺 )-5 --雄-1,3-二烯-3-羧醯, N,N-二异丙基5--雄-2-烯- 17-羧醯胺 -3-羧酸, N,N-二异丙基-雄-2,4-二烯- 17-羧醯胺 -3-羧酸, N,N-二异丙基-5--雄烷-17 -羧醯胺 -3-羧酸, N,N-二异丙基-雌-3,5(10)一二 烯-17-羧醯胺 -3-羧酸, N,N-二异丙基-雌-3,5-二烯- 17-羧醯胺 -3-羧酸, N-第三丁基-5--雄-3-烯-17 -羧醯胺-3-羧酸, 3-甲氧羰基-N-第三丁基-雄-3 , 5-烯-17-羧醯胺, N,N-二异丙基-6-三氟甲基-雄- 3,5-二烯-17-羧醯胺-3-羧酸 , 17- ( N,N-二异基羧醯胺 )-6- 氟-雄-3,5-二烯-3-羧酸,或 17- ( N,N-二异基羧醯胺 )-雄 -3,5,11-三烯-3-羧酸。