| 主权项 |
1﹒如式(I)之稠合苯氧乙酸衍生物,或其无 毒盐或其无毒酸加合盐: R1为(i)羟基, (i1)C1─8烷氧基或 (iii)NR2R3; R2及R3各互不受影响地为: (i)氢原子或 (ii)C1─4烷基;或者 R2及R3与彼等键连之氮原子共同形 成胺基酸之残基; R4各互不受影响地为: (i)氢原子, (ii)C1─4烷基, (iii)苯基或 (iv)取代以一或二个环(视情况选自 含一或二个氮原子之4─7员单环杂 环及苯基)之C1─4烷基; 当R4为苯基,或者为含苯基或含具 一或二个氮原子之4─7员单环杂环之基 时,该苯基及该杂环方可取代以一至三个 C1─4烷基、C1─4烷氧基、卤原子、硝基 或三卤甲基; Y为氧原子或硫原子; e为3─5; f为1─3; i为1─3; m为1或2; p为1─4; q为0─2; r为1─4; s为0─3; 附带条件为:(1)当A为 (其中所有代号如前文所定义) 或 (其中R4为氢原子)时, q或s不为0;(2)当A为 (其中p及e如前文所定义)。 2﹒如申请专利范围1项之化合物,其中R1 为羟基。 3﹒如申请专利范围第1项之化合物,其中 R1为C1─8烷氧基。 4﹒如申请专利范围第1项之化合物,其中R1 为NR2R3。 5﹒如申请专利范围第1项之化合物,其中 (其中p及e如申请专利范围第1项所定 义)。 6﹒如申请专利范围第1项之化合物,其中 (其中q及e如申请专利范围第1项所定 义)。 7﹒如申请专利范围第1项之化合物,其中 (其中r,f,a及b如申请专利范围第 1项所定义)。 8﹒如申请专利范围第1项之化合物,其中 (其中s,f,a及b如申请专利范围第 1项所定义)。 9﹒如申请专利范围第1项之化合物,其中A 为 (其中所有代号如申请专利范围第1项所 定义)。 10﹒如申请专利范围第1项之化合物,其中 A为 (其中所有代号如申请专利范围第1项所 定义)。 11﹒如申请专利范围第1项之化合物,其中 A为 (其中所有代号如申请专利范围第1项所 定义)。 12﹒如申请专利范围第5项之化合物,其为 [2─(咪唑─1─基)甲基─2,3─ 二氢─4─基氧]乙酸, [1[2─(4─苯甲基咪唑─1─基) 乙基)─1,2,3,4─四氢─5─ 基氧]乙酸, [2─(1─二苯甲基咪唑─2─基氧) 甲基─1,2,3,4─四氢─6─基 氧]乙酸, [2─(4─二苯甲基咪唑─2─基硫) 甲基一1,2,3,4─四氢─5─基 氧]乙酸, [2─(2─(2氧基─4─二苯甲咪唑 ─1─基)乙基]─1,2,3,4─四 氢─5─基氧]乙酸, [2─(3,4,5─三苯唑─1─基 )甲基苯井环庚─6─基氧]乙酸, [2─[4─((3─氯苯基)苯基甲基) 唑─2─基]甲基──1,2,3,4 ─四氢─5─基氧]乙酸, [2─(1,2,4─二─5─基) 甲基─1,2,3,4─四氢─5─基 氧]乙酸, [2─[3─(3─苯基─1,2,4─ 二唑─5─基)丙基]─2,3─二氢 ─4─基氧]乙酸, [2─[2─(唑一2─基)乙基]一 1,2,3,4─四氢─5─基氧]乙 酸, [2─[2─(4─(3─三氟甲基苯基 )唑─2─基]乙基]─1,2,3, 4─四氢─5─基氧]乙酸, [1─[2─(唑─4─基)乙基]─ 1,2,3,4─四氢─5─基氧]乙 酸, C1─C2─(3─硝基苯基)唑─4 ─基)甲基─1,2,3,4─四氢─ 5─基氧]乙酸, [2─(咪唑─4─基)甲基─1,2, 3,4─四氢─5─基氧]乙酸, [2─[(4─((3─咯基)苯甲基) 唑─1─基)甲基]─1,2,3,4 ─四氢─5─基氧]乙酸, [2─[(4─((2─咪唑基)苯甲基) 唑─1─基)甲基]─1,2,3,4 ─四氢─5─基氧]乙酸, [2─[(4─((4─咪唑基)苯甲基) 唑─1─基)甲基]─1,2,3,4 ─四氢─5一基氧]乙酸, [2─[(4─(二(3─啶基)甲基 )唑─1─基)甲基]─1,2,3, 4─四氢一5一基氧]乙酸, [2─[(4─((3─嘧啶基)苯甲基 唑─1─基甲基]─1,2,3,4─四 氢─5─基氧]乙酸, [2─[(4─((2─基)苯甲基) 唑─1─基)甲基]─1,2,3,4 ─四氢一5─基氧]乙酸, [2─[(4─((4─嗒基)苯甲基) 唑─1─基)甲基]─1,2,3,4 ─四氢─5─基氧]乙酸, [2─((4─((3─氮柒圜基)苯甲基 )唑─1─基)甲基]─1,2,3, 4─四氢─5─基氧]乙酸, [2─[(4─((1,3─二氮染圜─5 ─基)苯甲基)唑─1─基)甲基]─ 1,2,3,4─四氢─5─基氧)乙 酸, [2─(4─二苯甲基唑─1─基)甲 基─1,2,3,4─四氢─5─基氧 ]乙酸, [2─(4,5一二苯基唑─1─基) 甲基─1,2,3,4─四氢─5─基 氧]乙酸, [2─(1,4,5─三苯咪唑─2─基 硫)甲基─1,2,3,4─四氢─5 ─基氧)乙酸, [2─(4,5─二苯咪唑─2─基硫) 甲基─1,2,3,4─四氢─5─基 氧]乙酸, (2─(1,4,5─三苯咪唑─2─基 氧)甲基─1,2,3,4─四氢─5 ─基氧]乙酸, (2─(3,4,5─三苯基─2一氧基 ─2,3─二氢咪唑─1─基)甲基─1 ,2,3,4─四氢─5─基氧]乙酸 (2─(3─苯基─2─氧基─2,3─ 二氢苯井咪唑─1─基)甲基─1,2, 3,4─四氢─5─基氧]乙酸, (2─(4─二苯甲基咪唑─1─基)甲 基─1,2,3,4─四氢─5─基氧 ]乙酸, [2─(3─二苯甲基唑─1─基)甲 基─1,2,3,4─四氢─5─基氧 ]乙酸, [2─(4─((3─啶基)苯甲基) 唑─1─基)甲基─1,2,3,4─四 氢─5─基氧]乙酸, [2-(4-二苯甲基-1,2,3─三 唑─2─基)甲基-1,2,3,4-四 氢─5-基氧]乙酸, [2─(4-二苯甲基-1,2,3─三 唑-1-基)甲基-1,2,3,4─四 氢─5─基氧]乙酸, [2-(4─二苯甲基-1,2,3─三 唑─3─基)甲基─1,2,3,4-四 氢─5─基氧]乙酸, [2─[2─(4,5-二苯咪唑─1─ 基)乙基]─1,2,3,4─四氢─ 5─基氧]乙酸, [2─(2─(1,4,5-三苯咪唑─ 2─基硫)乙基)-1,2,3,4─四 氢─5─基氧]乙酸, [2─(2-(4,5-二苯咪唑-2─ 基硫)乙基)-1,2,3,4-四氢 ─5-基氧]乙酸, [2─(2-(1,4,5-三苯咪唑─ 2─基氧)乙基)─1,2,3,4─四 氢─5─基氧]乙酸, [2─(2-(3,4,5-三苯基-2 -氧基-2,3-二氢咪唑-1-基)乙 基)-1,2,3,4-四氢─5─基 氧]乙酸, [2-(2─(3-苯基─2-氧基─2 ,3-二氢苯并咪唑─1-基)乙基)- 1,2,3,4-四氢-5-基氧] 乙 酸, [2-(2-(4-二苯甲基唑唑-1- 基)乙基)-1,2,3,4-四氢- 5-基氧]乙酸, [1-[2-(4,5-二苯基咪唑-1 -基)乙基)-1,2,3,4-四氢 -5-基氧] 乙酸, [1-(2-(4,5-二苯基咪唑-2 -基硫)乙基)-1,2,3,4-四氢 -5-基氧]乙酸, [1-(2-(1,4,5-三苯基-2 -氧基-2,3-二氢咪唑─3─基)乙 基)─1,2,3,4-四氢-5-基 氧]乙酸, [1─(2-(4-二苯甲基唑-1- 基)乙基)-1,2,3,4-四氢- 5─基氧]乙酸, [1─[2─(4─((3-啶基)苯甲 基)唑─1─基)乙基)─1,2,3 ,4-四氢─5─基氧]乙酸, [1─[2─(3─二苯甲基─1,2, 4─二唑─5─基)乙基]─1,2, 3,4─四氢─5─基氧]乙酸, [2─(3─二苯甲基─1,2,4─ 二唑─5─基)甲基─1,2,3,4─ 四氢─5─基氧]乙酸, [1─[2─(5─二苯甲基─1,2, 4─二唑─3─基)乙基)─1,2, 3,4─四氢─5─基氧]乙酸, [2─(4─二苯甲基唑─2─基)甲 基─1﹒2,3,4─四氢─5─基氧 ]乙酸, [2─(2─二苯甲基唑─4─基)甲 基─1,2,3,4─四氢─5─基氧 ]乙酸, [2─(2─((3─啶基)苯甲基) 唑─4─基)甲基─1,2,3 4─四 氢─5─基氧]乙酸, [2─(2─二苯甲基─5─乙基唑─ 4─基)甲基─1,2,3,4─四氢 ─5─基氧]乙酸, [2─(2─二苯甲基咪唑-4─基)甲 基─1,2,3,4─四氢-5─基氧 ]乙酸, [1─[3─(4-二苯甲基唑─1─ 基)丙基)─1,2,3,4─四氢─ 5─基氧]乙酸, [2─(4─((1-咪唑基)苯甲基) 唑-1-基)甲基-1,2,3,4─四 氢─5─基氧]乙酸, [2─(5─二苯甲基异唑─3─基) 甲基─1,2,3,4─四氢─5─基 氧]乙酸, [2─(3─二苯甲基异唑─5─基) 甲基─1,2,3,4─四氢─5─基 氧]乙酸, [2─(3─二苯甲基异唑─5─基) 甲基─1,2,3,4─四氢─5─基 氧]乙酸或 [1─(2─(4-二苯甲基唑─1─ 基)乙基)─4─基氧]乙酸,或其甲 酯,或其辛酯,或其乙醯胺,其与甘胺酸 所成之醯胺。 13﹒如申请专利范围第6项之化合物,其为 [1─[3─(4─苯甲基咪唑─1─基 )─1─丙烯基]─1,2,3,4─四 氢─5─基氧]乙酸, [2─[3-(1-二苯甲基咪唑─2─ 基氧)─1─丙烯基]─1,2,3,4 ─四氢─5─基氧]乙酸, [2─[3─(4-二苯甲基咪唑─2─ 基硫)─1─丙烯基]─1,2,3,4 ─四氢─5─基氧]乙酸, [2─(3-(2-氧基─4─二苯甲咪 唑─1─基)─1─丙烯基]─1,2, 3,4─四氢─5─基氧]乙酸, [2─[3─[4─((3─氯苯基)苯基 甲基)唑-2─基]─1-丙烯基]─ 1,2,3,4─四氢─5-基氧]乙 酸, [2─[2─(1,2,4-二-5 ─基)乙烯基]-1,2,3,4─四氢 ─5─基氧]乙酸, [2─[2─(唑-2─基)乙烯基] ─1,2,3,4-四氢─5─基氧) 乙酸, [2─[2─(4-(3-三氟甲基苯基 )唑─2─基]乙烯基]─1,2,3 ,4-四氢─5-基氧)乙酸, [1─[2─(2─((3─啶基)苯甲 基)唑-4─基)乙烯基─1,2,3 ,4-四氢─5─基氧]乙酸, [1─[2─(2─(3-硝基苯基) 唑─4─基)乙烯基]─1,2,3,4 ─四氢─5─基氧]乙酸, [2─(2─(咪唑─4─基)乙烯基) ─1,2,3,4-四氢─5─基氧] 乙酸, [2─[3─[4-((1─咪唑基)苯甲 基)唑唑─2─基]─1─丙烯基]-1 ,2,3,4-四氢-5─基氧]乙酸 [1-[3-(5-二苯甲基-1,2, 4-二唑-3-基)─1─丙烯基]- 1,2,3,4─四氢-5-基氧]乙 酸, [2─[2─(5─二苯甲基异唑─3 ─基)乙烯基]─1,2,3,4─四氢 ─5─基氧]乙酸, [2─[2─(3─二苯甲基异唑─5 ─基)乙烯基]─1,2,3,4─四氢 ─5─基氧]乙酸或 [2─[3─(4─((3─啶基)苯甲 基)唑唑─1─基)─1─丙烯基]─1 ,2,3,4-四氢─5─基氧]乙酸 或其甲酯,或其辛酯,或其乙醯胺, 其与甘胺酸所成之醯胺。 14﹒如申请专利范围第7项之化合物,其为 [1─[2─(4─苯甲基咪唑─1─基 )乙基]─3,4-二氢-5─基氧] 乙酸, [2─(1─二苯甲基咪唑-2─基氧) 甲基─3,4─二氢─5─基氧]乙酸 [2─(4─二苯甲基咪唑-2-基硫) 甲基─3,4─二氢-5-基氧]乙酸 [2─[2─(2-氧基-4-二苯甲基 咪唑-1-基)乙基]-3,4-二氢 ─5-基氧]乙酸, [2-[4-((3-氯苯基)苯甲基) 唑-2-基]甲基─3,4-二氢─5 -基氧]乙酸, [2-((4─二苯甲基)-1,2,3─ 三唑-1-基)甲基-3,4─二氢- 5-基氧]乙酸, [2-(1,2,4-二-5-基) 甲基-3,4─二氢-5-基氧]乙酸 [2─[2─(唑─2─基)乙基]─ 3,4─二氢─5─基氧]乙酸, [2─[2─(4─(3-三氟甲基苯基 )唑─2─基]乙基]─3,4─二氢 ─5─基氧]乙酸, [1─[2─(2-((3-啶基)苯甲 基)唑─4─基)乙基]─3,4─二 氢─5─基氧]乙酸, [1─[2─(3─硝基苯基)唑─4 ─基)甲基─3,4─二氢─5─基氧 ]乙酸, [2─(咪唑─4─基)甲基-3,4- 二氢─5─基氧]乙酸, [2─[4─((1-咪唑基)苯甲基) 唑─2─基]甲基-3,4─二氢-5 ─基氧]乙酸, [1─[2-(5-二苯甲基─1,2, 4─二唑─3-基)乙基]-3,4─ 二氢─5─基氧]乙酸, [2─(5─二苯甲基异唑─3─基) 甲基─3,4─二氢─5─基氧]乙酸 (2─(3-二苯甲基异唑-5-基) 甲基-3,4-二氢─5-基氧]乙酸 (2─(4-(二苯甲基咄-1─基) 甲基-3,4-二氢─5-基氧]乙酸 [2-(4-((3-啶基)苯甲基唑 ─1-基)甲基-3,4─二氢-5─ 基氧]乙酸, 或其甲酯,或其辛酯,或其乙醯胺,其与 甘胺酸所成之醯胺。 15﹒如申请专利范围第8项之化合物,其为 [1-(2-(4-二苯甲基咪唑-1─ 基)亚乙基]-1,2,3,4-四氢 -5-基氧]乙酸, [1-[2-(1-二苯甲基咪唑-2- 基氧)亚乙基]-1,2,3,4-四氢 ─5-基氧]乙酸, [1─[2─(4-二苯甲基咪唑─2- 基硫)亚乙基]-1,2,3,4-四氢 ─5─基氧]乙酸, [1-[2-(2-氧基-4-二苯甲基 咪唑-1─基)亚乙基]-1,2,3, 4-凸氢-5-基氧]乙酸, (1-(2-[4-((3-氯苯基)苯甲 基)唑-2─基)亚乙基]-1,2, 3,4─四氢-5-基氧]乙酸, [1-[2-((4-二苯甲基)-1,2 ,3-三唑-3-基)亚乙基]-1,2 ,3,4-四氢-5-基氧]乙酸, [1-[2-(1,2,4-二-5 -基)亚乙基]-1,2,3,4-四氢 ─5-基氧]乙酸, [1─[2-(4-二苯甲基咪唑─1─ 基)亚乙基]─1,2,3,4-四氢 ─5-基氧]乙酸, [1─[2-(唑-2─基)亚乙基] ─1,2,3,4-四氢─5─基氧) 乙酸, [1─[2-[4-(3-三氟甲苯基) 唑─2─基]亚乙基]─1,2,3, 4─四氢─5─基氧]乙酸, [1─[2-(2-((3-啶基)苯甲 基)唑─4─基]亚乙基]─1,2, 3,4-四氢─5─基氧]乙酸, [1─[2-(2-(3-硝基苯基) 唑─4─基]亚乙基]─1,2,3,4 ─四氢─5─基氧]乙酸, [1─(2-(咪唑─4─基)亚乙基] ─1,2,3,4-四氢─5─基氧] 乙酸, [1─[2-[4-((1-咪唑基)苯甲 基)咄─2-基]亚乙基]─1,2, 3,4─四氢─5─基氧]乙酸, [1─(2-(4-二苯甲基咪唑─1─ 基)亚乙基1─1,2,3,4-四氢 ─5-基氧]乙酸, [1─[2-(5-二苯甲基─1,2, 4─二唑─3─基)亚乙基]─1,2 ,3,4-四氢─5─基氧)乙酸, [1─[2-(5-二苯甲基异唑─3 ─基)亚乙基]─1,2,3,4-四氢 ─5─基氧]乙酸, [1─[2-(3-二苯甲基异唑─5 ─基)亚乙基]─1,2,3,4-四氢 ─5─基氧]乙酸, [1─(2─(4-((3-啶基)苯甲 基)唑─1─基)亚乙基]─1,2, 3,4-四氢─5─基氧]乙酸, 或其甲酯,或其辛酯,或其乙醯胺,其与 甘胺酸所成之醯胺。 16﹒-种如式(Ⅰ)之稠和苯氧乙酸衍生物 或其盐或其酸加合盐之制法: (其中所有代号如申请专利范围第1项所 定义) 设法之特征为(1)(A)令式(Ⅲ)化合物 (其中R1a为甲氧基或乙氧基以及其他代 号如前文所定义)与如式(a)之化合物反 应: (式中所有代号如前文所定义) (B)令式(Ⅲ)化合物: (其中所有代号如前文所定义) 与唑反应; (C)环化式(V)化合物: (其中所有代号如前文所定义) (D)令式(Ⅷ[)化合物 (其中R4A为(i)C1─4烷基 苯基或(iii)取代以一或二个环之 烷基,该环视情况选自含一或二个 之4─7员单环杂环及苯基,以及 号如前文所定义) 与如下式(b)之化合物反应: (其中R1a如前文所定义) (E)令式(Ⅸ)化合物: (其中所有代号如前文所定义) 与如下式(b)之化合物反应: (其中R1a如前文所定义) (F) 令式(XI)化合物: (其中所有代号如前文所定义) 与如下式(c)之化合物反应: (其中R4如前文所定义) (C)令式(XII)化合物: (其中所有代号如前文所定义) 与如下式(d)之化合物反应: (其中所有代号如前文所定义); (I)令式(XVI)化合物: (其中所有代号如前文所定义) 与如下式(b)之化合物反应: (其中R1a如前文所定义); (J)令式(XlX)化合物: (其中所有代号如前文所定义) 与如下式(b)之化合物反应: (其中R1a如前文所定义) (K)令式(XX)化合物: (其中所有代号如前文所定义) 与如下式(b)之化合物反应: (其中R1a如前文所定义); (L)水解式(1a)化合物中之酯键 (其中A1具有与A相同之意表,不过 A中R4所代表之基中,做为C1-4烷基之 取代基之杂环应经由杂环中之碳原子与烷 基键结,其他代号如前文所定义) (M)使如下式(lb)之化合物: (其中所有代号如前文所定义); 形成酯基氯化物,然后将如此所得之化合 物与如下式(f)之化合物反应: (其中R1b为(33-12烷基);或者 (N)使如下式(1b)之化合物: (其中所有代号如前文所定义); 形成醯基氯化物,然后将如此所得之化合 物与如下式(g)之化合物反应: HNR2R3 (g) (其中R2及R3如前文所定义) 以形成如式(1─1)之化合物: (其中所有代号如前文所定义);(2)(A)令如下式(xⅢ) 之化合物 (式中R化各互不影响地为: (i)氢原子, (ii)C1─4烷基, (iii)苯基, (iv)取代以一或二个苯基或酮之C1─4 烷基,当R4b苯基或含苯基之基时 ,该苯基方可取代以C1-4烷基,C1-4 烷氧基、卤原子、硝基或三卤甲 基;R4b中至少有一为取代以酮之C1─4 烷基); 以及其他代号如前文所定义] 进行下列反应:(1)水解→(2)还原→(3)酯化→(若需 要(4)甲磺醯基化)→(5)与如下式(i)之化合物反应: (其中R4c为含一或二个氮原子之4 ─7员单环杂环或其卤酸) (B)令如下式(Ic)之化合物 (式中R4如前文所定义,不过做为 C1-4烷基之取代基之杂环应经由杂环中 之氮原子与烷基键结,以及R4中至少有 一基为取代以一个杂环之烷基),其他代 号如前文所定义)进行如前述(L)、(M) 或(N)中自式(Ia)或(Ib)化合物制备式(1 ─1)化合物之相同步骤, 以形成如式(1─2)之化合物; (其中所有代号如前文所定义);(3)若期望,藉已知方 法将如式(I) 之稠合苯氧乙酸转变为其对应盐或其酸加 成盐。 17﹒一种具有PGI2作用剂活性之医药组合 物,其包含有效量之如申请专利范围第1 项所述之式(I)稠合苯氧乙酸衍生物及其 药用载剂或包衣。 18﹒如申请专利范围第1或2项之式(1)稠 合苯氧乙酸衍生物或其无毒盐或其无毒酸 加成盐,其被投与有效且以发挥PGI2作 用剂活性。 |
