用于制备ACE抑制剂之二烃膦酸的制造方法

摘要

一种提供制造下式所示二烃膦酸化合物之方法，而此化合物可用于制造一些血管扩张素转化之抑制剂□其中Ｒ1 为低级的烷基，芳基，芳烷基，环烷基或环烷烷基；Ｒ2 为氢原子，低级的烷基或芳烷基；Ｘ 为氢原子，低级的烷基或苯基；Ｙ 为氢原子，低级的烷基，苯基或烷氧基，或者是Ｘ及Ｙ共同为－（ＣＨ2）2－，－（ＣＨ2）3－，－ＣＨ＝ＣＨ－，或CC；以及ｎ为０或１包括其类及其立体异构物，此方法包括与具有以下结构式之二烃膦酸酯反应之步骤□ (其中Ｒ3为可经氢解作用除移之基，如基或取代的基，具有以下结构式之卤代酯□ (当有机硷存在时，可形成具有以下结构式之二烃膦酸酯□以上酯类氢化后，可形成具有以下结构式之二烃膦酸之非对映异构物的混合物□再结晶后可恢复较佳的外消旋之混合物，并使用相同的溶解剂以溶解之，以Ｌ－辛可尼丁为佳，可形成溶解性的类，此可使之酸化而成为酸。此外，亦提供了前述之酸类及类之新颖的中间产物。

主权项

1.一种具有以下结构式之化合物包括其盐类,以及其所有的立体异构物,其中R1为C1-C4烷基,苯基、苯基-C1-C4烷基,C3-C7-环烷基或C3-C7环烷基C1-C4烷基;R2为氢原子或C1-C4烷基;X为氢原子或C1-C4烷基;Y为氢原子或C1-C4烷基,或者是X及Y共同为-(CH2)2,-(CH2)3-,-CH=CH;以及n为0或1。2.如申请专利范围第1.项中所请之化合物其特征为L-辛可尼丁盐之形式。3.如申请专利范围第1.项中所请之化合物其具有以下之结构式4.一种具有以下结构式之化合物包括其所有的立体异构物,其中R1为C1-C4烷基,C3-C7环烷基或C3-C7环烷基C1-C4烷基。R2为原子C1-C4烷基;其中R3'为烷基或烷氧基;X为氢原子或C1-C4烷基;Y为氢原子或C1-C4烷基,或者是X及Y共同为-(CH2)2-,-(CH2)3-或-CH=CH;以及n为0或1。5.如申请专利范围第4.项中所请之化合物,其具有以下之结构式6.一种制造如申请专利范围第1.项中所请化合物之方法化合物为具有以下结构式之盐类其中R1,R2,n,X及Y为如申请专利范围第1.项中所定义,此方法包含令具有下式之二烃膦酸酯其中R3为可经氢解作用移除之基,以及为苄基,,其中R3'为烷基或烷氧基,与具有下式之卤代酯在一有机硷的存在下反应其中Hal为Cl或Br而X及Y为如前所定义,形成具有下式之二烃膦酸酯及在氢化作用催化剂之存在下,经氢气处理二烃膦酸酯,使之氢化,而形成一对具有以下结构式之外消旋化合物之混合物(非对映异构物之混合物)分离此非对映异构混合物或一对外消旋物以及以及以及以及经溶解剂处理,使得外消旋混合物溶解,而形成具有以下结构式之溶解性盐类7.如申请专利范围第6.项中所请之方法,其中之溶解剂为L-辛可尼丁。