| 主权项 |
1﹒一种下式(1)之化合物 或其生理上所容许盐、溶剂化合 (例如 水合物)或其易代谢之酯, 其中 R1代表一个氢原子或卤素原子或一个基 而选自C1─6烷基、C2─6烯烃基、氟C1─6 烷基,C1─6烷氧基、─CHO、─CO2H 或─COR2; Ar代表下列基: R2代表一个基而选自C1─6烷基、C2─6 烯烃基、C1─6,烷氧基或─NR13R14基; R代表一个基而选自─CO2H, ─NHSO2CF3或经C─链接之四唑基; R4及R5可相同或不同而各单独代表一个 氢原子或卤素原子或C1─6烷基; Het代表下列基: R6代表一个氢原子或一个基而选自 C1─6烷基、C2─6烯烃基、C1─6烷硫基 、C1─6烷氧基、C3─7环烷基或C3─7环烷 基C1─4烷基; R7代表一个氢原子或卤素原子或一个基 而选自氰基、硝基、C1─6烷基、C2─6烯 烃基、氟C1─6烷基,─(CH2)mR9.─ (CH2)nCOR10.─(CH2)pNR11COR12, C3─7环烷基或C3─7环烷基C1─4烷基; R8代表一个氢原子,或卤素原子或一个 基而选自氰基、硝基、C1─6烷基、 C2─6烯烃基,氟C1─6烷基、─(CH2)m R9.─(CH2)nCOR10或─(CH2)pNR11COR12; R9代表一个羟基或C1─6烷氧基; R10代表一个氢原子或一个基而选自羟基 C1─6烷基,C1─6烷氧基,苯基、苯氧 基,或─NR13R14; R11代表一个氢原子或C1─6烷基; R12代表一个氢原子或一个基而选自C1─6 烷基,C1─6烷氧基、苯基、苯氧基 或─NR13R14; R13及R14可相同或不同,各单独代表一 个氢原子或C1─4烷基或与─NR13R14形 成一种饱和杂环而具有5或6圆环而在环 中任意含有一个氧原子; m代表1至4之整数而以1或2较佳,特 别是1; n代表零或1至4之整数,以零,1或2 较佳,特别是零或1;且 p代表1至1之整数,以1或2较佳; 但是若R6代表一个氢原子或一个基而选 自C1─6烷基、C2─6烯烃基,或C1─6烷 硫基,则R7代表一个基而选自C3─7环烷 基或C3─7环烷基C1─4烷基。 2﹒根据申请专利范围第1项之化合物、其生 理上可容许盐,溶剂化合物或其易代谢酯 ,其中R13及R14可相同或不同,各单独 代表一种基而选自C5─6烷基、氟C1─6烷 基,C3─7环烷基,C3─7环烷基C1─4烷 基,─(CH2)4R15或─SO2R15,其中 R15代表五或六员芳香环如苯基或啶基 且q代表1至4之整数,以1或2较佳,特 别是1。 3﹒根据申请专利范围第2项之化合物、其中 R6代表鼠原子或一种基而选自C1─5烷基 C3─5烯烃基、C1─4烷氧基,C3─7环 烷基或C3─7环烷基C1─4烷基,以C2─5 烷基较佳,最佳是乙基、正一丙基、正─ 丁基或1─丁烯基、乙氧基、环丙基或环 丁基、或环丙甲基,以乙基最佳。 4﹒根据申请专利范围第2项之化合物、其中 R7代表卤素原子或一种基而选自C1─6烷 基,C3─7还烷基或C3─7环烷基C1─4烷 基,较佳者系氯原子或一种基而选自甲基 、乙基、丙基、环丙基、环丁基或环丙甲 基。 5﹒根据申请专利范围第2项之化合物、其中 R8代表一种基而选自─(CH2)mR9其中 R9以羟基或C1─6烷氧基较佳,特别是甲 氧基,乙氧基、内氧基或丁氧基,且以羟 基或甲氧基最佳,而m以代表1或2较佳 ;或R8是─(CH2)nCOR10其中R10系氢原 子或一种基而选自羟基、C1─6烷氧基, 特别是甲氧基、乙氧基,丙氧基或丁氧基 、或R10是─NR13R14基,其中R13及R14 各以单独代表氢原子或C1─4烷基较佳 ,且R10以代表氢原子或选自下列之一种 基最佳:羟基、甲氧基,胺基、甲胺基或 乙胺基,且n以代表零、1或2较佳,特 别是零或1,而以零最佳。 6﹒根据申请专利范围第2项之化合物、其中 R6代表乙氧基、环丙基、环丁基或环丙 甲基;R7以代表氯原子或甲基或乙基; 且R8代表一个基而选自:─CH2OH CHO,─CH2OCH3.─CO2H、─CO2CH3 ─CO2CH2CH3,─CONH2,─CONHCH3或 ─CONHCH2CH3。 7﹒根据申请专利范围第2项之化合物、其中 R6代表C1─5烷基,以乙基或内基较佳; R7代表环内基、环丁基或环内甲基;且 R8代表一种基而选自─CH2CH、─CHO ─CH2OCH3.─CO2H ,─CO2CH3 CO2CH2CH3.─CONH2.─CONHCH3或─ CONHCH2CH3。 8﹒根据申请专利范围第2项之化合物、其中 R1代表一种氢原子、卤素原子、或一种 基而选自C1─6烷基、C1─6烷氧基,或氟 C1─6烷基,以氢原子、卤素原子或C1─3 烷基较佳,而以溴原子最佳。 9﹒根据申请专利范围第2项之化合物、其中 Het ─CH2─基系附着于苯并喃环上之 5─或6─位置,而以附着于苯并喃环 上之5─位置较佳。 10﹒根据申请专利范围第2项之化合物、其 中R4及R5各单独代表氢原子、卤素原子 ,而以氢原子较佳。 11﹒根据申请专利范围第2项之化合物、其 生理上可容许盐,溶剂化合物,或其生埋 上可容许酯 其中 R1代表氢原子、卤素原子或一种基而选 自C1─6烷基,氟C1─6烷基,─CO2H或 ─COR2; Ar代表下列之基: 一CO2H或 R2代表C1─6烷氧基; R3代表一种基而选自─CO2H, ─NHSO2CF2或C─链接四唑基; R4及R5可相同或不同而各单独代表氢原 子,卤素原子或C1─6烷基; Het代表下列之基: R6代表一种基而选自C1─6烷基、C1─6 烷氧基、C3─7环烷基或C3─7环烷基 C1─4烷基; R7代表卤素原子或一种基而选自C1─6烷 基,氟C1─6烷基或C3─7环烷基; R8代表氢原子、卤素原子或一种基而选 自氰基、─(CH2)nCOR10或─(CH2)p NR11COR12; R10代表氢原子或一种基而选自羟基、 C1─6烷氧基或一NR13R14基; R11代表氢原子; R12代表氢原子或一种基而选自:C1─4 烷氧基或─NR13R14基; R13及R14可相同或不同而各单独代表氢 原子或一种基而选自C1─6烷基、氟C1─6 烷基、C3─7环烷基、C3─7环烷基、C1─4 烷基、─(CH2)qR15或─SO2R15 或─NR13R14形成具有5或6圆环之饱和 杂环且任意地在环中含有一个氧原子; R15代表苯基或啶基; m代表1至4之整数,以1或2较佳,特 别是1; n代表零或1至4之整数,以零、1或2 较佳,特别是零或1; p代表1至4之整数,以1或2较佳;且 q代表1至4之整数,以1或2较佳;特 别是1; 但是若R6代表C1─6烷基,则R7代表C3─7 环烷基。 12﹒一种化合物,其系选自下列任一种: 1─[[3─溴─2─[2─(1H─四唑 ─5─基)苯基]─5─苯并喃]甲基 ]─2─环丙基─4─甲基─1H─咪唑─ ,─羧酸; 1─[[3─溴─2─[2─[[(三氟 甲基)磺醯基]胺]苯基)─5─苯并 喃)甲基)]─2─环丙基─4─甲基─1H ─咪唑─5─羧醯胺; 1─[[3─溴─2─[2─[[(三氟 甲基)磺醯基]胺)苯基]─5─苯并 喃)甲基]─2─环丙基─N,4─二甲 基─1H─咪唑─5─羧醯胺; 1─[[3─溴─2─12─[[(三氟 甲基)磺醯基)胺]苯基]─5─苯并 喃]甲基]─2─环内基─N─乙基─4 ─甲基─1H─咪唑─5─羧醯胺; 1─[(3─溴─2─[2─(1H─四唑 ─5─基)苯基)─5─苯并喃)甲基 )─4─氯─2─环丙基─1H─咪唑─5 ─羧酸; 1─[[3─溴─2─[2─[[(三氟 甲基)磺醯基]胺]苯基]─5─苯并 喃)甲基)─4─氯─2─环丙基─1H─ 咪唑─5─羧醯胺; 1─[[3─嗅─2─[2─[[(三氟 甲基)磺醯基]胺]苯基]─5─苯并 喃)甲基]─4─氯─2─环丙基─N─ 甲基─1H─咪唑─5─羧醯胺; 1─[[3─溴─2─[2─[[(三氟 甲基)磺醯基]胺)苯基]─5─苯并 喃]甲基]─4─氯─2─环丙基─N─ 乙基─1H─咪唑─5─羧醯胺; 1─[[3─溴─2─[2─(1H─四唑 ─5─基)苯基]─5─苯并喃]甲基 ]─2─环丙甲基─4─甲基─1H─咪唑 ─5─羧醯胺; 1─[[3─溴─2─[2─[[(三氟 甲基)磺醯基]胺]苯基]─5─苯并 喃]甲基)1─2─环内甲基─4─甲基─ 1H─咪唑─5─羧醯胺; 1─[[3─溴─2─[2─[[(三氟 甲基)磺醯基)胺]苯基]─5─苯并 喃]甲基]─2─环丙甲基─N,4─二 甲基─1H─咪唑─5─羧醯胺; 1─[(3─溴─2─[2─[((三氟 甲基)磁醯基]胺]苯基]─5─苯并 喃]甲基]─2─环丙甲基─N─乙基─ 4─甲基─1H─咪唑─5─羧醯胺; 1─[[3─溴─2─[2─(1H─四唑 ─5─基)苯基]─5─苯并喃]甲基 ]─4─氯─2─环丙甲基─1H─咪唑─ 5─羧酸; 1─[[3─溴─2─[2─[[(三氟 甲基)磺醯基]胺)苯基)─5─苯并 喃)甲基)─4─氯─2─环丙甲基─N ─甲基─1H─咪唑─5─羧醯胺; 1─[[3─溴─2─[2─[[(三氟 甲基)磺醯基]胺)苯基]─5─苯并 喃)甲基]─4─氯─2─环丙甲基─N ─乙基─1H─咪唑─5─羧醯胺; 1─[[[3─溴─2─[2─[[[三氟 甲基)磺醯基)胺]苯基]─5─苯并 喃]甲基]─4─氯─2─环丙甲基─1H ─咪唑─5─羧醯胺; 1─[[3─溴─2─[2─(1H─四唑 ─5─基)苯基]─5─苯并喃]甲基 ]─2─乙氧基─4─甲基─1H─咪唑─ 5─羧酸; 1─[[3─溴─2─[2─[[(三氟 甲基)磺醯基]胺]苯基]─5─苯并 喃]甲基]─2─乙氧基─4─甲基─1H ─咪唑─5─羧醯胺; 1─[[3─溴─2─[2─[[(三氟 甲基)磺醯基]胺)苯基;─5─苯并 喃]甲基]─2─乙氧基─N,4─二甲 基─1H─咪唑─5─羧醯胺; 1─[[3─溴─2─[2─[[(三氟 甲基)磺醯基)胺]苯基]─5─苯并 喃]甲基]─2─乙氧基─N─乙基─4 ─甲基─1H─咪唑─5─羧醯胺; 1─[[3─溴─2─[2─(1H─四唑 ─5─基)苯基]─5─苯并喃]甲基 )─4─氯─2─乙氧某─1H─咪唑─5 ─羧酸; 1─[[[3─溴─2─[2─[[(三氟 甲基)磁醯基)胺;苯基]─5─苯并 喃)甲基]─4─氯─3─乙氧基─1H─ 咪唑─5─羧醯胺; 1─[[3─溴─2─[2─[[(3氟 甲基)磺醯基]胺]苯基]─5─苯并 喃)甲基;─4─氯─2─乙氧基─N─ 甲基─1H─咪唑─5─羧醯胺; 1─[[3─溴─2─[2─([[三氟 甲基)磺醯基]胺]苯基]─5─苯并 喃)甲基]─4─氯─2─乙氧基─N─ 乙基─1H─咪唑─5─羧醯胺; 1─[[[3─溴─2─[2─[[(三氟 甲基)磺醯基]胺]苯基]─5─苯并 喃]甲基]─4─环丙甲基─2─乙基─ 1H─咪唑─5─羧醯胺; 1─[[3─溴─2─[2─[[(三氟 甲基)磺醯基)胺]苯基]─5─苯并 喃]甲基]1─4─环丙甲基─2─乙基─ N─甲基─1H─咪唑─5─羧醯胺; 1─[[3─溴─2─[2─[[(三氟 甲基)磺醯基]胺]苯基]─5─苯并 喃]甲基]─4─环丙甲基─N,2─二 乙基─1H─咪唑─5─羧醯胺; 1─[[3─溴─2─[2─[[[三氟 甲基)磺醯基]胺]苯基]─5─苯并 喃]甲基;─4─环丁基─2─乙基─1H ─咪唑─5─羧醯胺; 1─[[3─溴─2─[2─[[(三氟 甲基)磺醯基]胺]苯基]─5─苯并 喃]甲基)─4─环丁基─2─乙基─N ─甲基─1H─咪唑─5─羧醯胺; 1─[[3─溴─2─12─[[(三氟 甲基)磁醯基]胺]苯基]─5─苯并 喃]甲基:─4─环丁基─N,2─:乙 基─1H─咪唑─5─羧醯胺; 1─[[3─溴─2─[2─(1H─四唑 ─5─某)苯基]─5─苯并喃]甲基 )─4─环丙基─2─乙基─1H─咪唑─ 5─羧酸; 1─[3─溴─2─[2─(1H─四唑: ─5─基]苯基]─5─笨并喃]甲基 ]─4─环丁基─2─乙基─1H─咪唑─ 5─羧酸; 1─[[5─溴─2─[2─(1H─四唑 ─5─基)苯基]─5─苯并喃]甲基 1─4─环丙甲基─2─乙基─1H─咪唑 ─5─羧酸; 1─[[3─溴─2─[2─([[三氟 甲基)磺醯基)胺)苯基)─5─苯并 喃]甲基]─4─环丙基─2─乙基─N ─甲基─1H─咪唑─5─羧醯胺; 1─1[[3─溴─2─[2─[[(三氟 甲基)磺醯基)胺)苯基)─5─苯并 喃]甲基]─4─环丙基─2─乙基─1H ─咪唑─5─羧醯胺; 1─[[3─溴─2─12─[[(三氟 甲基)磺醯基]胺)苯基]1─5─苯并 喃]甲基1─4─环丙基─N,2─二乙 基─1H─咪唑─5─羧醯胺; 及其在生理上所容许盐类,溶剂化合物和 其易代谢之酯类。 13﹒一种制备根据申请专利范围第2项之化 合物,其生理上所容许盐、溶剂化合物、 或其易代谢醯之方法,包括: (A1)利用下式(Ⅲ)之咪唑: (其中R6,R7及R8系如在式(Ⅰ)中 所界定)处理下式(Ⅱ)之化合物: (其中L系离去基,且R1及Ar系如在式(1)中所界定),按 着视情况需要而将 所作在任何保护基移除;或 (A2)若R6代表C1─6烷氧基,则以下式( Ⅲa)之咪唑处理式(Ⅱ)之化合物: (其中L'系离去基,其可在适合用于芳 香族亲核系取代之条件下被烷氧基置换) ,接着以合宜烷氧化物处理将彼转化成为 式(1)之化合物,(其中R6代表 C1─6烷氧基),接着,视情况需要,将 所存在之任何保护基移除;或 (B)将式(Ⅳ)之经保护中间体去除保护 (其中R1.Ar及Het系如在式(Ⅰ)中 所界定),除了至少一个反应基以保护基 加以保护以外;或 (C)若在Ar基中之R3取代基系代表C─ 链接四唑基(且由Het所代表之咪唑基系 不含氰基取代),则以叠氮化物与下式( Ⅰa)之化合物起反应: (其中R1.Ar2及Het系如在式(Ⅰ)中 所界定,除了在Ar基中之R3系代表基 以外),接着视情况需要,将所存在任何 保护基移除;或 (D)若在什基中之R3取代基系代表─ NHSO2CF3,则以下式(Ⅰb)之化合物: (其中R1,Ar及Het系如在式(Ⅰ)中 所界定,除了在Ar基中之R3系代表氨基 以外),与三氟甲磺酸酐或氯化三氟甲磺 醯基起反应,接着视情况需要,将所存在 任何保护基移除;或 (E)若R8系代表─CONHR13基,则以下式 (ⅩⅢ)之化合物: (其中R6及R7系如在式(Ⅰ)中所界定 且X系卤素原子(例如氯或溴),或羟基 或C1─6烷氧基),与 氨(R13=氢原子), 甲胺(R13=甲基)或 乙胺(R13=乙基)起反应, 接着视情况需要,将所存在任何保护基移 除; 且若所得式(1)化合物系一种对映异构 体混合物,则任意地将混合物解析而得所 需要之对映异构体; 及/或,视情况需要,将所得式(Ⅰ)化 合物或其盐转化成为生理上所容许盐,溶 剂化合物或其易代谢酯。 14﹒一种治疗或预防下列病症之医药组成物 (i)高血压;或 (ii)郁血性心衰竭; (iii)与肾酵素、血管增压素活性有关之 病况; (Ⅳ)与肾酵素,血管增压素系统活化有关 之病况; 其包括至少一种根据申请专利范围第2项 所述式(1)化合物,其生理上所容许盐 、溶剂化合物或其易代谢酯以及至少一种 生理上所容许载体或赋形剂。 15﹒一种下式(Ⅰa)之化合物 或其酸加成盐, 其中 R1,Ar及Het系加在申请专利范围第1 项中研界定,除了在Ar基中之R3系代表 氨基以外,或 一种下式(1b)之化合物 或其一种酸加成盐 其中 R1.Ar及Her系叫在申请专利范围第1 项中研界定,除了在Ar基中之R3系代表 氨基以外,或 一种如上所界定式(Ⅰb)之化口物或其酸 加成盐,其中R3代表硝基。 |
