一种奥曲肽工业化生产的合成方法

摘要

一种奥曲肽工业化生产的合成方法，其特征在于：依次包括以下步骤：第一步，以氨甲基树脂为起始树脂，将原料Fmoc‑Thr‑x利用缩合试剂HOBT与DIC偶联到树脂上，生成Fmoc‑Thr‑x AM Resin；然后按照顺序依次将氨基酸Cys、Thr、Lys、Trp、Phe、Cys、Phe逐个偶联到Fmoc‑Thr‑x AM Resin上，得到奥曲肽肽树脂；第二步，加入裂解液，搅拌均匀裂解2~3h；第三步，将奥曲肽粗肽溶解到TFA/水混合溶液中，然后放入35℃~38℃的水浴中加热2~3h，使得奥曲肽的线性肽在HPLC图谱中的峰型单一；第四步，加入DMSO后氧化1~1.5h，HPLC检测环化终点，纯化分离得到奥曲肽精制品。总之，本发明的合成方法工艺简单，适合工业化生产，奥曲肽粗肽经过后处理后的HPLC峰型比较单一，环化方法易于操作，环化彻底，收率高，纯度为98%以上。

主权项

一种奥曲肽工业化生产的合成方法，其特征在于：该合成方法依次包括以下步骤：第一步，以氨甲基树脂为起始树脂，将原料Fmoc‑Thr‑x利用缩合试剂HOBT与DIC偶联到树脂上，生成Fmoc‑Thr‑x‑ AM Resin，其中，所述氨甲基树脂的替代度为0.55~0.65 mmol/g，投入的所述Fmoc‑Thr‑x、HOBT以及DIC的摩尔量均为所需合成的奥曲肽的摩尔量的2~3倍；然后按照顺序依次将氨基酸Cys、Thr、Lys、D‑Trp、Phe、Cys、D‑Phe逐个偶联到Fmoc‑Thr‑x‑ AM Resin上，得到奥曲肽肽树脂；所述Fmoc‑Thr‑x的化学结构式为；第二步，向所述奥曲肽肽树脂中加入裂解液，搅拌均匀裂解2~3h，其中，奥曲肽肽树脂与裂解液的配比为向每1g奥曲肽肽树脂中加入10ml裂解液；裂解完成后，过滤，将滤液缓慢加入预先冰冻的无水乙醚中沉降20~40min后离心得到奥曲肽线性粗肽；第三步，将所述奥曲肽线性粗肽溶解到TFA/水混合溶液中，然后放入35℃~38℃的水浴或加热套中加热2~3h，使得奥曲肽线性粗肽在HPLC图谱中的峰型单一，其中，所述奥曲肽线性粗肽与TFA/水混合溶液的配比为向每1g奥曲肽线性粗肽中加入300ml的TFA/水混合溶液，TFA/水混合溶液中TFA的体积百分含量为5‰；第四步，向所述第三步加热后的溶解有奥曲肽线性粗肽的TFA/水混合溶液中加入DMSO后氧化1~1.5h，加入的DMSO的体积占溶解有奥曲肽线性粗肽的TFA/水混合溶液的总体积5~8%，然后，HPLC检测环化终点，纯化分离得到奥曲肽精制品。