用作ATR激酶抑制剂的化合物

摘要

本发明涉及用作ATR蛋白激酶抑制剂的吡嗪化合物。本发明还涉及包含本发明化合物的药学上可接受的组合物；使用本发明化合物治疗各种疾病、障碍和病症的方法；本发明化合物的制备方法；本发明化合物的制备中间体；和在体外应用中使用所述化合物的方法，所述体外应用为例如激酶在生物学和病理学现象中的研究；这种激酶介导的胞内信号转导途径的研究；和新激酶抑制剂的对比评价。本发明的化合物具有式I，其中变量如本文所定义。

主权项

式IA的化合物：或其药学上可接受的盐；其中Y是C₁‑C₁₀脂族链，其中所述脂族链的至多三个亚甲基单元任选地被O、NR⁰、S、C(O)或S(O)₂替代；环A是5元杂芳基环，其选自J³是H或C_1‑4烷基，其中所述烷基的1个亚甲基单元可以任选地被O、NH、N(C_1‑4烷基)或S替代且任选地被1‑3个卤素取代；Q是包含0‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元单环芳族环；或包含0‑6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元双环芳族环；R⁵是H；包含0‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑7元单环完全饱和的、部分不饱和的或芳族的环；包含0‑6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元双环完全饱和的、部分不饱和的或芳族的环；R⁵任选地被1‑5个J⁵基团取代；L是C_1‑4烷基链，其中所述烷基链的至多2个亚甲基单元任选地被O、NR⁶、S、‑C(O)‑、‑SO‑或‑SO₂‑替代；R⁰是H或C₁‑C₆烷基，其中烷基链的1个亚甲基单元可以任选地被O、NH、N(C_1‑4烷基)或S替代；R¹是H或C₁‑C₆烷基；R²是H、C₁‑C₆烷基、‑(C₂‑C₆烷基)‑Z或包含0‑2个氮原子的4‑8元环；其中所述环通过碳原子键合且任选地被1次出现的J^Z取代；或R¹和R²与它们所连接的原子一起形成包含1‑2个选自氧、氮或硫的杂原子的4‑8元杂环；其中所述杂环任选地被1次出现的J^Z1取代；J^Z1是卤素、CN、C₁‑C₈脂族基团、‑(X)_t‑CN或‑(X)_r‑Z；其中所述C₁‑C₈脂族基团的至多2个亚甲基单元可以任选地被O、NR、S、P(O)、C(O)、S(O)或S(O)₂替代；其中所述C₁‑C₈脂族基团任选地被卤素、CN或NO₂取代；X是C₁‑C₄烷基；t、r和m各自独立地是0或1；Z是‑NR³R⁴；R³是H或C₁‑C₂烷基；R⁴是H或C₁‑C₆烷基；或R³和R⁴与它们所连接的原子一起形成包含1‑2个选自氧、氮或硫的杂原子的4‑8元杂环；其中所述环任选地被1次出现的J^Z取代；R⁶是H或C₁‑C₆烷基；J^Z独立地是NH₂、NH(C_1‑4脂族基团)、N(C_1‑4脂族基团)₂、卤素、C_1‑4脂族基团、OH、O(C_1‑4脂族基团)、NO₂、CN、CO₂H、CO(C_1‑4脂族基团)、CO₂(C_1‑4脂族基团)、O(卤代C_1‑4脂族基团)或卤代C_1‑4脂族基团；J⁵是卤素、氧代、CN、NO₂、X¹‑R或‑(X¹)_p‑Q⁴；X¹是C_1‑10脂族基团；其中所述C_1‑10脂族基团的1‑3个亚甲基单元任选地被‑NR'‑、‑O‑、‑S‑、C(＝NR')、C(O)、S(O)₂或S(O)替代；其中X¹任选且独立地被1‑4次出现的NH₂、NH(C_1‑4脂族基团)、N(C_1‑4脂族基团)₂、卤素、C_1‑4脂族基团、OH、O(C_1‑4脂族基团)、NO₂、CN、CO₂H、CO₂(C_1‑4脂族基团)、C(O)NH₂、C(O)NH(C_1‑4脂族基团)、C(O)N(C_1‑4脂族基团)₂、SO(C_1‑4脂族基团)、SO₂(C_1‑4脂族基团)、SO₂NH(C_1‑4脂族基团)、SO₂NH(C_1‑4脂族基团)、NHC(O)(C_1‑4脂族基团)、N(C_1‑4脂族基团)C(O)(C_1‑4脂族基团)取代，其中所述C_1‑4脂族基团任选地被1‑3次出现的卤素取代；Q⁴是具有0‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑8元饱和或不饱和单环或具有0‑6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元饱和或不饱和双环；Q⁴各自任选地被1‑5个J^Q4取代；J^Q4是卤素、CN或C_1‑4烷基，其中至多2个亚甲基单元任选地被O、NR*、S、C(O)、S(O)或S(O)₂替代；R是H或C_1‑4烷基，其中所述C_1‑4烷基任选地被1‑4个卤素取代；J²是卤素；CN；具有0‑3个选自氧、氮或硫的杂原子的5‑6元芳族或非芳族单环；或C_1‑10脂族基团，其中至多2个亚甲基单元任选地被O、NR”、C(O)、S、S(O)或S(O)₂替代；其中所述C_1‑10脂族基团任选地被1‑3个卤素或CN取代；且所述单环任选地被1‑3次出现的卤素、CN取代；C_3‑6环烷基；包含0‑2个选自氧、氮或硫的杂原子的3‑7元杂环基；或C_1‑4烷基，其中烷基链的至多1个亚甲基单元任选地被O、NR”或S替代；且其中所述C_1‑4烷基任选地被1‑3个卤素取代；q是0、1或2；p是0或1；R'、R”和R*各自独立地是H、C_1‑4烷基或是不存在；其中所述C_1‑4烷基任选地被1‑4个卤素取代。