氨基酯衍生物

摘要

本发明涉及为磷酸二酯酶4(PDE4)的酶抑制剂和毒蕈碱M3受体拮抗剂的新化合物、制备这样的化合物的方法、含有它们的组合物及其治疗用途。M3结合测定：将表达人M3‑受体的CHO‑K1克隆细胞(Swissprot P20309)收获在不含Ca⁺⁺/Mg⁺⁺的磷酸盐缓冲盐水中，并且通过在1500rpm离心3min进行收集。将沉淀物再悬浮于冰冷的缓冲液A(15mM Tris‑HCl pH 7.4,2mM MgCl₂,0.3mM EDTA,1mM EGTA)中，并且用PBI politron(设定在5保持15s)均质化。通过在4℃在40000g 20min的2个连续离心步骤，收集粗膜级分，通过在缓冲液A中的洗涤步骤，进行分离。最后将得到的沉淀物再悬浮于缓冲液B(75mM Tris HCl pH 7.4,12.5mM MgCl₂,0.3mM EDTA,1mM EGTA,250mM蔗糖)，并且将等分试样在‑80℃储存。在实验当天，将冷冻的膜再悬浮于缓冲液C(50mM Tris‑HCl pH 7.4,2.5mM MgCl₂,1mM EDTA)。将非选择性的毒蕈碱放射性配体[³H]‑N‑甲基东莨菪碱(Mol.Pharmacol.45:899‑907)用于标记M3结合位点。在0.1‑0.3nM的放射性配体浓度，在96孔平板中，一式两份地进行结合实验(10点浓度曲线)。在有冷N‑甲基东莨菪碱(10μM)存在下测定非特异性结合。将样品(终体积0.75mL)在室温温育90min。通过穿过GF/B Unifilter平板快速过滤来终止反应，并使用Packard Filtermate Harvester用冷缓冲液C洗涤2次(0.75mL)。用微量培养板闪烁计数器TriCarb 2500(PerkinElmer)测量过滤器上的放射性。当用上述报道的方案之一测定时，本发明的代表性化合物表现出低于100nM的IC₅₀。本发明的代表性化合物在PDE4无细胞和M3结合测定中均表现出低于100nM的IC₅₀。

主权项

通式(I)的化合物、其氘代衍生物和药学上可接受的盐或溶剂化物：其中每个R₁是氢或独立地选自：卤素、(C₁‑C₄)烷基、(C₁‑C₄)烷氧基、(C₁‑C₄)卤代烷基、羟基、‑SO₂NR^IR^II、‑CN、‑NR^ISO₂R^III、‑NR^IR^II、‑(CO)NR^IR^II和‑NR^I(CO)R^III，且其中所述(C₁‑C₄)烷基任选地被一个或多个选自(C₃‑C₇)环烷基、羟基和‑NR^IR^II的基团取代，且其中所述(C₁‑C₄)烷氧基任选地被一个或多个卤素或基团(C₃‑C₇)环烷基取代，其中R^I是氢或(C₁‑C₆)烷基；R^II是氢或(C₁‑C₆)烷基；R^III是氢或(C₁‑C₆)烷基；n是1‑3的整数；每个R₂是氢或独立地选自：卤素、(C₁‑C₄)烷基、(C₁‑C₄)烷氧基、(C₁‑C₄)卤代烷基、羟基、‑SO₂NR^IR^II、‑CN、‑NR^ISO₂R^III、‑NR^IR^II、‑(CO)NR^IR^II和‑NR^I(CO)R^III，且其中所述(C₁‑C₄)烷基任选地被一个或多个选自(C₃‑C₇)环烷基、羟基和‑NR^IR^II的基团取代，且其中所述(C₁‑C₄)烷氧基任选地被一个或多个卤素或基团(C₃‑C₇)环烷基取代，其中R^I是氢或(C₁‑C₆)烷基；R^II是氢或(C₁‑C₆)烷基；R^III是氢或(C₁‑C₆)烷基；m是1‑3的整数；R₃和R₄是不同的或相同的且独立地选自：H、(C₃‑C₇)环烷基羰基、任选地被一个或多个选自(C₃‑C₇)环烷基和(C₅‑C₇)环烯基的取代基取代的(C₁‑C₆)烷基、(C₁‑C₆)卤代烷基、(C₃‑C₇)环烷基、(C₅‑C₇)环烯基、(C₂‑C₆)烯基和(C₂‑C₆)炔基；或R₃和R₄与互连原子一起形成式(r)的2,2‑二氟‑1,3‑二氧戊环的环，所述环与带有基团‑OR₃和‑OR₄的苯基部分稠合，其中星号指示与这样的苯环共有的碳原子：每个R₅选自：CN、NO₂、CF₃和卤素原子；k是0或在1‑3范围内的整数；x’是0或1；L₁选自键和‑(CH₂)_p‑，其中p是在1‑4的范围内的整数；W₁选自二价亚芳基、亚杂芳基和饱和单环亚杂环烷基；L₂是选自以下的基团：键、‑(CH₂)_q‑，其中q是1或2，[1]‑(CO)‑[X]‑(CH₂)_t‑[2]和[1]‑(SO₂)‑[X]‑(CH₂)_t‑[2]，其中[1]和[2]分别代表基团L₂与环W₁和与链氮原子的连接点，且其中[X]是键或被取代的或未被取代的亚芳基；t是在1‑4的范围内的整数；W₂选自芳基和杂芳基；L是键或‑(CH₂)‑基团；R₆选自(C₁‑C₄)烷基、(C₁‑C₄)烷氧基、(C₁‑C₄)卤代烷基和‑CN，其中所述(C₁‑C₄)烷基任选地被一个或多个选自(C₃‑C₇)环烷基、(C₁‑C₄)烷氧基和羟基的基团取代，或者，替代性地，当R₆是(C₁‑C₄)烷基时，W₂是苯环，R₁中的一个是相对于L处于邻位的烷基，R₁和R₆可以连接以与W₂形成稠合环残基，所述稠合环残基至少选自1H‑环丙苯‑1,1‑二基、茚满‑1,1‑二基(也称作2,3‑二氢‑1H‑茚‑1,1‑二基)、茚满‑2,2‑二基(也称作2,3‑二氢‑1H‑茚‑2,2‑二基)、1,2,3,4‑四氢萘‑1,1‑二基和1,2,3,4‑四氢萘‑2,2‑二基；R₇选自氢和任选地被羟基或‑NR₁₁R₁₂取代的(C₁‑C₄)烷基，且其中R₁₁和R₁₂独立地选自氢、(C₁‑C₄)烷基，或者，与它们所连接的氮原子一起可以形成具有选自O、S和NH的另外杂原子的饱和杂环烷基；A是含氮基团，其可以选自：‑基团(a)，其为‑(CH₂)_s‑NR₈R₉，其中s是在1‑4的范围内的整数，且R₈和R₉独立地是氢或(C₁‑C₄)烷基；和‑基团(b)，其为任选地被一个或两个基团R₁₀取代的饱和单环、二环或三环杂环环系，所述基团R₁₀在每次出现时独立地选自(C₁‑C₄)烷基和苄基。