一种奈拉西坦的制备方法

摘要

本发明公开了一种奈拉西坦的制备方法，属于药物化学技术领域。本发明的技术方案要点为：一种奈拉西坦的制备方法，以衣康酸二甲酯和苄胺为起始原料，经Michael加成、分子内环合得1‑苄基‑5‑氧代吡咯烷‑3‑羧酸甲酯，1‑苄基‑5‑氧代吡咯烷‑3‑羧酸甲酯经硼氢化钠还原得1‑苄基‑4‑羟甲基‑吡咯烷‑2‑酮，1‑苄基‑4‑羟甲基‑吡咯烷‑2‑酮经甲磺酰化反应得1‑苄基‑5‑氧代吡咯烷‑3‑羧酸甲磺酸酯，最后1‑苄基‑5‑氧代吡咯烷‑3‑羧酸甲磺酸酯用氨水进行氨化还原即制得奈拉西坦。本发明制备过程简单、易于控制且目标产物收率较高，符合绿色化学的要求。

主权项

一种奈拉西坦的制备方法，其特征在于具体的合成步骤为：（1）在反应容器中依次加入衣康酸二甲酯和苄胺，磁力搅拌下油浴升温至回流，TLC监控反应进行，点板确定反应结束后，冷却至室温，旋干，加入二氯甲烷和稀盐酸，震荡分层，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液清洗，再用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除二氯甲烷，重结晶得白色固体1‑苄基‑5‑氧代吡咯烷‑3‑羧酸甲酯；（2）取1‑苄基‑5‑氧代吡咯烷‑3‑羧酸甲酯置于反应瓶中，加入甲醇溶解，然后将反应瓶置于冷阱中，在0℃以下滴加NaBH₄水溶液，滴完后进行反应，TLC检测反应终点，反应完毕后用摩尔浓度为1mol/L的稀盐酸调节溶液的pH=5‑6，减压蒸去甲醇，加水，用二氯甲烷萃取3次，水洗一次，合并有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得1‑苄基‑4‑羟甲基‑吡咯烷‑2‑酮；（3）将1‑苄基‑4‑羟甲基‑吡咯烷‑2‑酮和催化剂三乙胺溶于二氯甲烷中，冷却至0℃以下，搅拌滴加甲磺酰氯，滴完后搅拌至反应完全，向反应液中加入二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和蒸馏水清洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸得橙黄色油状物1‑苄基‑5‑氧代吡咯烷‑3‑羧酸甲磺酸酯；（4）在甲醇溶剂中加入1‑苄基‑5‑氧代吡咯烷‑3‑羧酸甲磺酸酯，通入液氨进行氨化反应，控制反应压力为0.5MPa、反应温度为50℃，反应完全后，蒸出甲醇，再加入固体碱，其中1‑苄基‑5‑氧代吡咯烷‑3‑羧酸甲磺酸酯与固体碱的物质的量之比为1:1‑10，该固体碱为甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾，加热升温至回流，保温反应完全停止加热，冷却至室温得混浊状反应液，将反应液过滤，用二氯甲烷洗涤，滤液旋干得粘稠油状物，以乙醇‑乙醚重结晶，制得淡黄色晶体奈拉西坦。