作为化疗剂的β‑取代的β‑氨基酸及类似物

摘要

公开了β‑取代的β‑氨基酸、β‑取代的β‑氨基酸衍生物和β‑取代的β‑氨基酸类似物及(生物)电子等排体以及它们作为化疗剂的用途。所述β‑取代的β‑氨基酸衍生物和β‑取代的β‑氨基酸类似物及(生物)电子等排体是LAT1/4F2hc的选择性底物，并且在表达LAT1/4F2hc转运蛋白的肿瘤中显示出快速摄取和保留。也公开了合成所述β‑取代的β‑氨基酸衍生物和β‑取代的β‑氨基酸类似物的方法，以及使用所述化合物用于治疗恶性肿瘤的方法。所述β‑取代的β‑氨基酸衍生物和β‑取代的β‑氨基酸类似物在表达所述LAT1/4F2hc转运蛋白的肿瘤细胞中显示出选择性摄取，并且在施用至对象体内时，其在癌细胞中积累。所述β‑取代的β‑氨基酸衍生物和β‑取代的β‑氨基酸类似物以及(生物)电子等排体显示出对许多肿瘤类型的细胞毒性。

主权项

式(1)的化合物：或其药学可接受的盐，其中：R¹和R⁵中的至少一个独立地选自卤素、–N(R¹⁰)₂、–N⁺(–O^–)(R¹⁰)₂、–N(OR¹⁰)(R¹⁰)、–NO₂、–NO、–N(R¹⁰)(S(＝O)R¹⁰)、–N(R¹⁰)(S(＝O)₂R¹⁰)、–N(R¹⁰)(C(O)R¹⁰)、–N(R¹⁰)(C(O)OR¹⁰)、–N(R¹⁰)(C(O)N(R¹⁰)₂、–CN、–COOR¹⁰、–CON(R¹⁰)₂、–OH、–SH、C_1‑4烃基硫烷基、C_1‑4烃基亚磺酰基、C_1‑4烃基磺酰基、–S(O)N(R¹⁰)₂、–S(O)₂N(R¹⁰)₂、C_1‑4氟烃基、C_1‑4氟烃氧基、C_1‑6烃基、取代的C_1‑6烃基、C_1‑6烃氧基、取代的C_1‑6烃氧基、C_3‑6环烃基、取代的C_3‑6环烃基、C_3‑6环烃基氧基、取代的C_3‑6环烃基氧基、C_4‑12环烃基烃基、取代的C_4‑12环烃基烃基、C_6‑10芳基、取代的C_6‑10芳基、C_7‑16芳基烃基、取代的C_7‑16芳基烃基、C_1‑6杂烃基、取代的C_1‑6杂烃基、C_1‑6杂烃氧基、取代的C_1‑6杂烃氧基、C_3‑6杂环烃基、取代的C_3‑6杂环烃基、C_4‑12杂环烃基烃基、取代的C_4‑12杂环烃基烃基、C_5‑10杂芳基、取代的C_5‑10杂芳基、C_6‑16杂芳基烃基以及取代的C_6‑16杂芳基烃基；R¹、R²、R³、R⁴和R⁵之一包含化疗部分；R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中的其余各自独立地选自氢、氘、卤素、–OH、–N(R¹⁰)₂、–NO₂、–NO、–CN、–COOR¹⁰、–CON(R¹⁰)₂、C_1‑4烃基硫烷基、C_1‑4烃基亚磺酰基、C_1‑4烃基磺酰基、C_1‑6烃基、取代的C_1‑6烃基、C_3‑6环烃基、取代的C_3‑6环烃基、C_1‑6杂烃基、取代的C_1‑6杂烃基、C_1‑6烃氧基、取代的C_1‑6烃氧基、C_1‑6杂烃氧基、取代的C_1‑6杂烃氧基、C_4‑8环烃基烃基以及C_4‑8环烃基杂烃基；R⁶选自羧酸(–COOH)、羧酸类似物和羧酸(生物)电子等排体；各个R⁷独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C_1‑6烃基、C_3‑6环烃基、苄基以及苯基；或者两个R⁷和它们键合的碳一起形成选自C_3‑6环烃基环和C_3‑6杂环烃基环的环；R⁸选自氢、氘、卤素、C_1‑6烃基、取代的C_1‑6烃基、C_1‑6杂烃基、取代的C_1‑6杂烃基、C_1‑6烃氧基、取代的C_1‑6烃氧基、C_1‑6杂烃氧基、取代的C_1‑6杂烃氧基、C_3‑6环烃基、取代的C_3‑6环烃基、C_3‑6环烃基氧基、取代的C_3‑6环烃基氧基、–OH、–COOR¹⁰、C_1‑4氟烃基、C_1‑4氟烃氧基、C_3‑6环烃基以及苯基；各个R¹⁰独立地选自氢、氘、C_1‑4烃基以及C_1‑4烃氧基，或者两个偕R¹⁰和它们键合的氮一起形成3‑至6‑元杂环；以及L为–(X)_a–，其中，各个X独立地选自键(“–”)、–C(R¹⁶)₂–，其中各个R¹⁶独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C_1‑4烃基以及C_1‑4烃氧基，或者两个R¹⁶和它们键合的碳一起形成C_3‑6环烃基环或C_3‑6杂环烃基环、–O–、–S–、–SO–、–SO₂–、–CO–以及–N(R¹⁷)–，其中R¹⁷选自氢和C_1‑4烃基；以及a选自0、1、2、3和4。