一种阿折地平中间体的生产方法

摘要

本发明公开了一种阿折地平中间体的生产方法，包括以下步骤：（1）酯化反应；（2）Pinner反应：a、使用流速为100-200ml/min的泵将溶剂A加入微反应器中，加热至220-260℃；b、缓慢向微反应器中滴加无水乙醇、二氯甲烷中，搅拌时间为3-5h；c、通入液氮，冷却至15-25℃，通入干燥的氯化氢气体2-6h，密封搅拌20-30h，制得混合液B备用；(3)中和反应；(4)成脒反应，即得阿折地平中间体3-氨基-3-亚氨基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯乙酸盐化合物；本发明严格控制各步骤中反应体系的温度状态和反应物的使用量，中间体合成稳定，提高产品收率和纯度，减少了副反应，达到降低生产成本、缩短反应周期的目的，更适用于工业化大规模生产。

主权项

一种阿折地平中间体的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）酯化反应：a、在惰性气体保护下向反应釜中缓慢加入二甲苯胺、环氧氯丙烷以及有机溶剂按比例混合，搅拌时间为2‑8h，温度控制在80‑100℃；b、滴加氰乙酸和 N,N‑ 二环己基碳二亚胺继续反应3‑5h；c、反应完毕冷却，抽滤，滤液、水洗，制得溶剂A备用；（2）Pinner 反应：a、使用流速为 100‑200ml/min 的泵将溶剂A加入微反应器中，加热至220‑260℃；b、缓慢向微反应器中滴加无水乙醇、二氯甲烷中，搅拌时间为3‑5h；c、通入液氮，冷却至 15‑25℃，通入干燥的氯化氢气体2‑6h，密封搅拌20‑30h，制得混合液B备用；(3)中和反应 ：向混合液B中滴加碳酸氢钠，控制PH值为8.2‑8.4，搅拌60‑80min，抽滤，滤液蒸除溶剂，干燥后制得粉末C备用；(4)成脒反应 ：将粉末C用甲苯、二甲苯溶解后加入碳酸铵，升温至100‑150℃，压力 0‑2MPa，反应完全后，分离纯化得白色晶体，即得阿折地平中间体3‑ 氨基 ‑3‑ 亚氨基丙酸 ‑1‑( 二苯甲基 )‑3‑ 氮杂环丁酯乙酸盐化合物。