ROR-γ-T的与亚甲基连接的喹啉基调节剂

摘要

本发明包括式(I)的化合物。其中：R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹的定义参见说明书。本发明也包括一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是类风湿性关节炎或牛皮癣。本发明还包括一种通过施用治疗有效量的至少一种权利要求1所述的化合物来调节哺乳动物体内的RORγt活性的方法。

主权项

一种式I的化合物及其药学上可接受的盐，其中：式IR¹为吖丁啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、N‑氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、苯并噁唑基或喹啉基；其中所述哌啶基、吡啶基、N‑氧化吡啶基、咪唑基、苯基、噻吩基、苯并噁唑基和吡唑基任选地被SO₂CH₃、C(O)CH₃、C(O)NH₂、CH₃、CH₂CH₃、CF₃、Cl、F、‑CN、OCH₃、N(CH₃)₂、‑(CH₂)₃OCH₃、SCH₃、OH、CO₂H、CO₂C(CH₃)₃或OCH₂OCH₃取代；并且任选地被至多两个独立地选自下列的附加取代基取代：Cl、OCH₃和CH₃；并且其中所述三唑基、噁唑基、异噁唑基和噻唑基任选地被一个或两个CH₃基团取代；并且其中所述吖丁啶基任选地被CO₂C(CH₃)₃、C(O)NH₂、CH₃、SO₂CH₃或C(O)CH₃取代；R²为1‑甲基‑1,2,3‑三唑基、吡啶基、N‑氧化吡啶基、1‑甲基吡唑‑4‑基、嘧啶‑5‑基、哒嗪基、吡嗪‑2‑基、噁唑基、异噁唑基、N‑乙酰基‑吖丁啶‑3‑基、N‑甲基磺酰基‑吖丁啶‑3‑基、N‑Boc‑吖丁啶‑3‑基、N‑甲基‑吖丁啶‑3‑基、N‑乙酰胺基‑吖丁啶‑3‑基、1‑H‑吖丁啶‑3‑基、N‑乙酰基哌啶基、1‑H‑哌啶基、N‑Boc‑哌啶基、N‑C_(1‑2)烷基‑哌啶基、噻唑‑5‑基、1‑(3‑甲氧基丙基)‑咪唑‑5‑基、或1‑C_(1‑2)烷基咪唑‑5‑基；其中所述1‑C_(1‑2)烷基咪唑‑5‑基任选地被至多两个附加CH₃基团，或一个选自SCH₃和Cl的取代基取代；并且所述吡啶基和N‑氧化吡啶基任选地被至多两个独立地选自下列的取代基取代：C(O)NH₂、‑CN、OCH₃、CF₃、Cl和CH₃；并且所述噻唑‑5‑基、噁唑基和异噁唑基任选地被至多两个CH₃基团取代；并且所述1‑甲基吡唑‑4‑基任选地被至多两个附加CH₃基团取代；R³为H、OH、OCH₃、NHCH₃、N(CH₃)₂或NH₂；R⁴为H或F；R⁵为H、Cl、‑CN、CF₃、SCH₃、OC_(1‑3)烷基、OH、C_(1‑4)烷基、N(CH₃)OCH₃、NH(C_(1‑2)烷基)、N(C_(1‑2)烷基)₂、NH‑环丙基、OCHF₂、4‑羟基‑哌啶基、吖丁啶‑1‑基或呋喃‑2‑基；R⁶为吡啶基、嘧啶基、苯基、苯并噻吩基或噻吩基；其中所述吡啶基或苯基任选地被N(CH₃)₂、SCH₃、OCF₃、SO₂CH₃、CF₃、CHF₂、咪唑‑1‑基、吡唑‑1‑基、1,2,4‑三唑‑1‑基、CH₃、OCH₃、Cl、F或‑CN取代；并且所述噻吩基任选地被CF₃取代；R⁷为H、Cl、‑CN、C_(1‑4)烷基、OCH₂CF₃、OCH₂CH₂OCH₃、CF₃、SCH₃、SO₂CH₃、OCHF₂、NA¹A²、C(O)NHCH₃、N(CH₃)CH₂CH₂NA¹A²、OCH₂CH₂NA¹A²、OC_(1‑3)烷基、OCH₂‑(1‑甲基)‑咪唑‑2‑基、咪唑‑2‑基、呋喃‑2‑基、吡唑‑1‑基、吡唑‑4‑基、吡啶‑3‑基或嘧啶‑5‑基；噻吩‑3‑基、1‑甲基‑吲唑‑5‑基、1‑甲基‑吲唑‑6‑基、苯基或，其中所述咪唑基或吡唑基能够任选地被CH₃基团取代；A¹为H或C_(1‑4)烷基；A²为H、C_(1‑4)烷基、环丙基、C_(1‑4)烷基OC_(1‑4)烷基、C_(1‑4)烷基OH、C(O)C_(1‑2)烷基或OCH₃；或者A¹和A²可与它们连接的氮一起形成选自下列的环：、、、、、、、、和；R_a为H、F、OCH₃或OH；R_b为CH₃或苯基；R⁸为H、CH₃、OCH₃或F；R⁹为H或F；前提条件是，本权利要求不包括(4‑氯‑2‑甲氧基‑3‑(4‑(三氟甲基)苄基)喹啉‑6‑基)双(1,2,5‑三甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)甲醇、N‑(2‑((3‑(4‑(1H‑吡唑‑1‑基)苄基)‑6‑((4‑氯苯基)(羟基)(1‑甲基‑1H‑咪唑‑5‑基)甲基)‑4‑羟基喹啉‑2‑基)氧基)乙基)乙酰胺和(3‑(4‑(1H‑吡唑‑1‑基)苄基)‑4‑氯‑2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)喹啉‑6‑基)(1‑甲基‑1H‑咪唑‑5‑基)(6‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基)甲醇。