血浆激肽释放酶的抑制剂

摘要

本发明提供式(I)的化合物、包含这样的化合物的组合物、这样的化合物在治疗(例如在治疗或预防其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症)中的用途以及利用这样的化合物治疗患者的方法，其中R5、R6、R7、R12、R13、A、L、B、n、W、X、Y和Z如本文所定义。

主权项

一种式I的化合物：其中B是或者B是稠合的6，5‑或6，6‑杂芳族二环，所述杂芳族二环含有N和任选的一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂芳族二环任选地被选自以下各项的取代基一、二或三取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF₃和NR8R9；n是0、1或2；W、X、Y和Z独立地选自C、C(R16)‑C、C(R16)＝C、C＝N、N、O和S，使得含有W、X、Y和Z的环是六元芳族杂环；其中，R5、R6和R7独立地是不存在或者独立地选自H、烷基、烷氧基、卤素、OH、芳基、杂芳基、‑NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、‑NR8COR9和CF₃；并且R16独立地选自H、烷基、烷氧基、卤素、OH、NR8R9、芳基、杂芳基和CF₃；A选自芳基、杂芳基和选自式(A)、(B)、(C)和(D)的取代基：其中：G选自H、烷基、环烷基、CO‑芳基、SO₂‑芳基、(CH2)_m‑芳基和(CH2)_m‑杂芳基；m选自0和1；p选自0、1、2和3；R23选自芳基和杂芳基；R24选自芳基和杂芳基；L是选自以下各项的接头：共价键、‑(CHR17)‑、‑(CH₂)_1‑10‑、‑O‑(CH₂)_2‑10‑、‑(CH₂)_1‑10‑O‑(CH₂)_1‑10‑、‑(CH₂)_1‑10‑NH‑(CH₂)_1‑10‑、‑CONH‑(CH₂)_1‑10‑、‑CO‑和‑SO₂‑；U和V独立地选自C和N，使得含有U和V的芳族环是苯基、吡啶或吡嗪；当U是N时，R1不存在；当V是N时，R2不存在；或者，当存在时，R1和R2独立地选自H、烷基、烷氧基、CN、卤素和CF₃；R3选自H、烷基、烷氧基、CN、卤素和CF₃；P是H并且Q是‑C(R18)(R19)NH₂，或者P是‑C(R18)(R19)NH₂并且Q是H；R8和R9独立地选自H和烷基；R12和R13独立地选自H和烷基，或者可以一起形成环烷基环；R17选自烷基和OH；R18和R19独立地选自H和烷基，或者可以一起形成环烷基环或环醚；烷基是具有多至10个碳原子(C₁‑C₁₀)的直链饱和烃或3至10个碳原子(C₃‑C₁₀)的支链饱和烃；烷基可以任选地被1个或2个独立地选自以下各项的取代基取代：(C₁‑C₆)烷氧基、OH、CN、CF₃、COOR10、CONR10R11、氟、苯基和NR10R11；环烷基是3至7个碳原子的单环饱和烃；环醚是4至7个碳原子的单环饱和烃，其中环碳中的一个被氧原子替代；烷氧基是1至6个碳原子(C₁‑C₆)的直链O‑连接的烃或3至6个碳原子(C₃‑C₆)的支链O‑连接的烃；烷氧基可以任选地被1个或2个独立地选自以下各项的取代基取代：OH、OCH₃、CN、CF₃、COOR10、CONR10R11、氟和NR10R11；芳基是苯基、联苯基或萘基；芳基可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、杂芳基、‑(CH2)_0‑3‑O‑杂芳基、芳基^b、‑O‑芳基^b、‑(CH2)_1‑3‑芳基^b、‑(CH2)_1‑3‑杂芳基、‑COOR10、‑CONR10R11、‑(CH₂)_1‑3‑NR14R15、CF₃和‑NR10R11；芳基^b是苯基、联苯基或萘基，其可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、‑COOR10、‑CONR10R11、CF₃和NR10R11；杂芳基是5、6、9或10元单环或二环芳族环，所述单环或二环芳族环在可能的情况下含有1、2或3个独立地选自N、NR8、S和O的环成员；杂芳基可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、芳基、吗啉基、哌啶基、‑(CH₂)_1‑3‑芳基、杂芳基^b、‑COOR10、‑CONR10R11、CF₃和‑NR10R11；杂芳基^b是5、6、9或10元单环或二环芳族环，所述单环或二环芳族环在可能的情况下包含1、2或3个独立地选自N、NR8、S和O的环成员；其中杂芳基^b可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、芳基、‑(CH₂)_1‑3‑芳基、‑COOR10、‑CONR10R11、CF₃和NR10R11；R10和R11独立地选自H和烷基；或者R10和R11与它们所连接的氮一起形成4、5、6或7元杂环，所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的，并且所述杂环可以任选地被选自以下各项的取代基一或二取代：氧代、烷基、烷氧基、COOR8、OH、F和CF₃；R14和R15独立地选自烷基、芳基^b和杂芳基^b；或者R14和R15与它们所连接的氮一起形成4、5、6或7元杂环，所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的，并且任选地可以被氧代取代；及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋混合物)、药用盐和溶剂化物。