构象限制的PI3K和mTOR抑制剂

摘要

本发明涉及新的式(I)和(II)的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)和雷帕霉素的哺乳动物靶蛋白(mTOR)抑制剂化合物，其为构象受限的且其中取代基的含义在说明书中列出。优选化合物为其中X为氧，R₁为吗啉基且R₂为取代的苯基或杂芳基的化合物。这些化合物可单独或与其它治疗剂组合用于治疗由脂质激酶介导的紊乱，

主权项

式(I)和(II)的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，其中R₁是X和Y独立地选自C(R₈)₂、O、S、SO、SO₂和NR₇；R_3x、R_3y、R_3z、R_3p和R₄独立地选自氢、D、F、Cl、Br、I、C₁‑C₁₂烷基、C₂‑C₈烯基、C₂‑C₈炔基、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₃‑C₁₂碳环基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(具有3‑20个环原子的杂环基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑C(＝O)‑(具有3‑20个环原子的杂环基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₆‑C₂₀芳基)和–(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(具有5‑20个环原子的杂芳基)、‑C(C₁‑C₆烷基)₂NR₅R₆、‑(CR₈R₉)_tNR₅R₆、–(CR₈R₉)_nNR₇C(＝Z)R₈、(CR₈R₉)_nNR₇S(O)₂R₅、‑CH(OR₅)R₆、‑(CR₈R₉)_nOR₅、‑(CR₈R₉)_nS(O)₂R₅、‑(CR₈R₉)_nS(O)₂NR₅R₆、‑C(＝Z)R₅、‑C(＝Z)OR₅、C(＝Z)NR₅R₆、‑C(＝Z)NR₇OR₅、‑C(＝O)NR₇S(O)₂R₅、‑C(＝O)NR₇(CR₈R₉)_mNR₅R₆、‑NO₂、‑NHR₇、‑NR₇C(＝Z)R₅、‑NR₇C(＝Z)OR₅、‑NR₇C(＝Z)NR₅R₆、‑NR₇S(O)₂R₅、‑NR₇SO₂NR₅R₆、‑S(O)₂R₅、‑S(O)₂NR₅R₆、‑SC(＝Z)R₅、‑SC(＝Z)OR₅、C₃‑C₁₂碳环基、C₂‑C₂₀杂环基、C₆‑C₂₀芳基、和C₁‑C＝NR₇、OR₅、‑OC(＝Z)R₅、‑OC(＝Z)OR₅、‑OC(＝Z)NR₅R₆、以及‑OS(O)₂(OR₅)；R_4x、R_4y、R_4z和R_4p独立地选自氢、D、F、Cl、Br、I、C₁‑C₁₂烷基、C₂‑C₈烯基、C₂‑C₈炔基，或者R_4x、R_4y、R_4z和R_4p的一个或两个是两个偕取代基甲基且其它的是氢，或者R_4x与R_4p、或R_4y与R_4z一起形成环状的五元或六元碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环，或者R_4x和R_4y一起形成桥接的亚乙基或亚甲基，R_4p和R_4z一起形成桥接的亚乙基或亚甲基，或R_4y和R_4p一起形成桥接的亚乙基或亚甲基；其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被独立地选自下组的一个或多个取代基取代：F、Cl、Br、I、CN、CF₃、NO₂、氧代、‑C(＝Z)R₅、‑C(＝Z)OR₅、‑C(＝Z)NR₅R₆、‑(CR₈R₉)_nNR₅R₆、‑(CR₈R₉)_nC(＝Z)NR₅R₆、‑(CR₈R₉)_nC(＝Z)OR₅、‑(CR₈R₉)_nNR₇SO₂R₅、‑(CR₈R₉)_nOR₅、‑(CR₈R₉)_nR₅、‑(CR₈R₉)_nSO₂R₅、‑NR₅R₆、‑NR₇C(＝Z)R₅、‑NR₇C(＝Z)OR₅、‑NR₇C(＝Z)NR₅R₆、‑NR₇SO₂R₅、‑OP(OR₅)(OR₆)、SR₅、‑S(O)R₅、‑S(O)₂R₅、‑S(O)₂NR₅R₆、‑S(O)(OR₅)、‑S(O)₂(OR₅)、‑SC(＝Z)R₅、‑SC(＝Z)OR₅、‑SC(＝Z)NR₅R₆、任选地取代的C₁‑C₁₂烷基、任选地取代的C₂‑C₈烯基、任选地取代的C₂‑C₈炔基、任选地取代的C₃‑C₁₂碳环基、任选地取代的C₂‑C₂₀杂环基、任选地取代的C₆‑C₂₀芳基、和任选地取代的C₁‑C₂₀杂芳基；R₅、R₆和R₇独立地选自：H、D、C₁‑C₁₂烷基、C₂‑C₈烯基、C₃‑C₈炔基、C₃‑C₁₂碳环基、C₂‑C₂₀杂环基、C₆‑C₂₀芳基、和C₁‑C₂₀杂芳基，或者R₅和R₆与其连接的氮一起形成C₃‑C₂₀杂环，该任选地含有选自N、O或S的一个或多个额外的环原子，其中所述杂环任选地被独立选自下组的一个或多个基团取代：氧代、CF₃、F、Cl、Br、I、C₁‑C₁₂烷基、C₂‑C₈烯基、C₂‑C₈炔基、C₃‑C₁₂碳环基、C₂‑C₂₀杂环基、C₆‑C₂₀芳基和C₁‑C₂₀杂芳基；R₈和R₉独立地选自H、D、C₁‑C₁₂烷基和‑(CH₂)_n‑芳基，或R₈和R₉与其连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的C₃‑C₁₂碳环；m是0、1、2、3、4、5或6；n是1、2、3、4、5或6；t是2、3、4、5或6；且R₂独立地选自单环或双环芳基或杂芳基，其具有选自O、N、S的1‑6个杂原子，具有选自以下的1‑4个取代基：C₁‑C₄烷基、D、F、Cl、Br、I、‑OR₅、‑COOH、COOR₅、‑CONR₅R₆、‑SO₂NR₅R₆、CN、CF₃、CHF₂、CFH₂、OCF₃、OCOR₅、NR₇COR₅、NR₇SO₂R₅、NR₅R₆、SO₂R₅、SOR₅和SR₅。