作为GABA－B受体调节剂的咪唑

摘要

本发明涉及新的具有正变构GABA_B受体(GBR)调节剂作用的化合物，制备所述化合物的方法，以及它们任选与GABA_B受体激动剂组合，在抑制暂时性食管下端括约肌松弛、治疗胃食管反流疾病、以及治疗功能性胃肠障碍和肠易激惹综合征(IBS)中的应用。该化合物由通式(I)表示，其中R²、R²和R⁴如说明书所定义。例如，R¹可以是烷基或芳烷基，R²可以是烷基，R³可以是烷氧基，和R⁴可以是含有芳基的取代基。

主权项

1.通式(I)的化合物：其中R¹表示C₁-C₁₀烷基；C₂-C₁₀烯基；C₂-C₁₀炔基；或C₃-C₁₀环烷基，任选各自独立被一个或多个C₁-C₁₀烷氧基，C₃-C₁₀环烷基、C₁-C₁₀硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR⁶R⁷、NR⁶COR⁷、CO₂R⁸、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R¹表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₁-C₁₀烷氧基、C₁-C₁₀硫代烷氧基、SO₃R⁵、卤素、羟基，巯基、硝基、羧酸、CONR⁶R⁷、NR⁶COR⁷、CO₂R⁸、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的R¹中使用的任何芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卤素、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基或C₁-C₁₀硫代烷氧基取代，其中所述C₁-C₁₀烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代；R²表示C₂-C₆烷基、芳基或杂芳基，任选被一个或多个C₁-C₁₀烷氧基、C₃-C₁₀环烷基、C₁-C₁₀硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR⁶R⁷、NR⁶COR⁷、CO₂R⁸、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；R³表示C₁-C₁₀烷氧基，任选被一个或多个C₁-C₁₀硫代烷氧基、C₃-C₁₀环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR⁶R⁷、NR⁶COR⁷、CO₂R⁸、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R³表示C₁-C₁₀烷基；C₂-C₁₀烯基；C₂-C₁₀炔基；或C₁-C₁₀环烷基，任选各自被一个或多个C₁-C₁₀烷氧基、C₁-C₁₀硫代烷氧基、C₃-C₁₀环烷基、酮基、卤素、羟基、巯基、酮基、羧酸、CONR⁶R⁷、NR⁶COR⁷、CO₂R⁸、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R³表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-CX环烷基、C₁-C₁₀烷氧基、C₁-C₁₀硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基，硝基、羧酸、CONR⁶R⁷、NR⁶COR⁷、CO₂R⁸、腈、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R³表示氨基，任选被C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基或C₂₃-C₁₀环烷基单或双取代；R⁴表示C₁-C₁₀烷基；C₂-C₁₀烯基；C₂-C₁₀炔基；C₁-C₁₀烷氧基；或C₃-C₁₀环烷基，任选各自被一个或多个C₁-C₁₀烷氧基、C₃-C₁₀环烷基、C₁-C₁₀硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、羧酸、CONR⁶R⁷、NR⁶COR⁷、CO₂R⁸、COR⁸、腈、SO₂R⁹、NR⁶SO₂R⁷、NR⁶C＝ONR⁷、或者一个或两个芳基或杂芳基取代；或R⁴表示芳基或杂芳基，任选各自被一个或多个C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₁-C₁₀烷氧基、C₁-C₁₀硫代烷氧基、卤素、羟基、巯基、硝基、羧酸、CONR⁶R⁷、NR⁶COR⁷、NR⁶SO₂R⁷、CO₂R⁸、SO₃R⁵、腈，或者一个或两个芳基或杂芳基取代，其中在所定义的R⁴中使用的所述芳基或杂芳基可进一步被一个或多个卤素、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基或C₁-C₁₀硫代烷氧基取代，其中所述C₁-C₁₀烷基可进一步被一个或两个芳基或杂芳基取代；R⁵各自独立地表示C₁-C₁₀烷基；R⁶各自独立地表示卤素、C₁-C₁₀烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卤素、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、或C₁-C₁₀硫代烷氧基取代；R⁷各自独立地表示卤素、C₁-C₁₀烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卤素、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、或C₁-C₁₀硫代烷氧基取代；R⁸各自独立地表示C₁-C₁₀烷基，任选被芳基或杂芳基取代，其中所述芳基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卤素、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、或C₁-C₁₀硫代烷氧基取代；R⁹表示C₁-C₁₀烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选可进一步被一个或多个卤素、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、或C₁-C₁₀硫代烷氧基取代；其中烷基、烯基、炔基和环烷基可各自独立地具有一个或多个代替碳原子的O、N或S；其中没有一个O、N或S位于与任何其他O、N或S邻近的位置；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基和环烷基可各自独立地具有一个或多个被氟代替的碳原子；以及其药学上和药理学上可接受的盐，式(I)化合物的对映异构体及其盐；以下除外：1H-咪唑-5-羧酸，4-(乙酰氨基)-1，2-二甲基，乙酯；1H-咪唑-5-羧酸，4-(苯甲酰氨基)-1，2-二甲基，乙酯；1H-咪唑-5-羧酸，1，2-二甲基-4-[(甲基氨基)羰基]氨基]-，乙酯；乙酰胺，N-(5-苯甲酰基-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-2-溴；乙酰胺，N-[5-苯甲酰基-2-甲基-1-(4-甲苯基)-1H-咪唑-4基]-；1H-咪唑-5-乙酸，4-[(3-乙氧基-1，3-二氧代丙基)氨基]-1-乙基-2-甲基-α-氧代，乙酯；1H-咪唑-5-乙酸，4-[(氯乙酰基)氨基]-1-乙基-2-甲基-α-氧代，乙酯；和1H-咪唑-5-乙酸，1-乙基-2-甲基-α-氧代-4-[(苯基乙酰基)氨基]-，乙酯。