作为蛋白激酶抑制剂的芳杂环化合物

摘要

本发明提供一些芳杂环化合物、盐及其它们在药学上可接受的形式，用于调节蛋白酪氨酸激酶的活性和细胞间或细胞内的信号响应。本发明也是关于药学上可接受的包含本发明的化合物的组合物和使用所述组合物治疗哺乳动物高增殖性病症的方法，尤其是人类高增殖性病症的方法。

主权项

1.一种如式I所示的化合物：或它的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：Q₁代表式(IIa)或式(IIb)：Q₂代表式(III)：R¹选自-OC(＝O)OR⁵、-NR⁵C(＝O)NR⁵R^5a、R⁵S(＝O)-烷基、R⁵R^5aN-C(＝O)-烷基、R⁵S(＝O)-烷氧基、R⁵R^5aN-C(＝O)-烷氧基、羟基取代的氨基烷氧基、氨基取代的卤代烷氧基、羟基取代的卤代烷氧基、羟基取代的环丙基烷氧基、R⁵S(＝O)₂O-取代的环丙基烷氧基、杂环基(氨基烷氧基)、杂芳基(羟基烷氧基)、稠合双环基、稠合杂双环基、稠合双环基脂肪族、稠合杂双环基脂肪族、稠合双环基氧基、稠合杂双环基氧基、稠合双环基氨基、稠合杂双环基氨基、稠合双环基氧基烷氧基、稠合杂双环基氧基烷氧基、稠合双环基氨基烷氧基、稠合杂双环基氨基烷氧基、稠合双环基-C(＝O)-、稠合双环基-C(＝O)O-、稠合杂双环基-C(＝O)-、稠合杂双环基-C(＝O)O-、稠合双环基氨基-C(＝O)-、稠合杂双环基氨基-C(＝O)-、稠合双环基-C(＝O)NR⁵-、稠合杂双环基-C(＝O)NR⁵-、螺双环基、螺杂双环基、螺双环基脂肪族、螺杂双环基脂肪族、螺双环基氧基、螺杂双环基氧基、螺双环基氨基、螺杂双环基氨基、螺双环基氧基烷氧基、螺杂双环基氧基烷氧基、螺双环基氨基烷氧基、螺杂双环基氨基烷氧基、螺双环基-C(＝O)-、螺双环基-C(＝O)O-、螺杂双环基-C(＝O)-、螺杂双环基-C(＝O)O-、螺双环基氨基-C(＝O)-、螺杂双环基氨基-C(＝O)-、螺双环基-C(＝O)NR⁵-或螺杂双环基-C(＝O)NR⁵，或R¹选自以下的结构式：其中X₄和X₄’各自独立地选自(CR⁴R^4a)_m、NR⁵、O、S、S＝O或SO₂；m和n各自独立地代表0、1或2；和t代表1、2或3。R²选自H、卤素、氰基、羟基、R^5aR⁵N-、-C(＝O)NR⁵R^5a、-OC(＝O)NR⁵R^5a、-OC(＝O)OR⁵、-NR⁵C(＝O)NR⁵R^5a、-NR⁵C(＝O)OR^5a、-NR⁵C(＝O)-R^5a、R⁵R^5aN-O₂S-、R⁵O₂S-、R⁵O₂SR^5aN-、R^5aR⁵N-烷基、R⁵(S＝O)-烷基、R⁵R^5aN-(C＝O)-烷基、R^5aR⁵N-烷氧基、R⁵(S＝O)-烷氧基、R⁵R^5aN-(C＝O)-烷氧基、脂肪族、烷氧基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、羟基取代的氨基烷氧基、卤代烷氧基、氨基取代的卤代烷氧基、烷氨基卤代烷氧基、羟基取代的卤代烷氧基、烷氨基烷氧基、烷氧基烷氧基、芳基烷氧基、杂环基烷氧基、碳环基烷氧基、杂环基(羟基烷氧基)、碳环基(羟基烷氧基)、芳基(羟基烷氧基)、芳氧基烷氧基、芳氧基、杂环基氧基烷氧基、碳环基氧基烷氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、叠氮基烷氧基、稠合双环基、稠合杂双环基、稠合双环基脂肪族、稠合杂双环基脂肪族、稠合双环基氧基、稠合杂双环基氧基、稠合双环基氨基、稠合杂双环基氨基、稠合双环基氧基烷氧基、稠合杂双环基氧基烷氧基、稠合双环基氨基烷氧基、稠合杂双环基氨基烷氧基、稠合双环基-C(＝O)-、稠合双环基-C(＝O)O-、稠合杂双环基-C(＝O)-、稠合杂双环基-C(＝O)O-、稠合双环基氨基-C(＝O)-、稠合杂双环基氨基-C(＝O)-、稠合双环基-C(＝O)NR⁵-、稠合杂双环基-C(＝O)NR⁵-、螺双环基、螺杂双环基、螺双环基脂肪族、螺杂双环基脂肪族、螺双环基氧基、螺杂双环基氧基、螺双环基氨基、螺杂双环基氨基、螺双环基氧基烷氧基、螺杂双环基氧基烷氧基、螺双环基氨基烷氧基、螺杂双环基氨基烷氧基、螺双环基-C(＝O)-、螺双环基-C(＝O)O-、螺杂双环基-C(＝O)-、螺杂双环基-C(＝O)O-、螺双环基氨基-C(＝O)-、螺杂双环基氨基-C(＝O)-、螺双环基-C(＝O)NR⁵-、螺杂双环基-C(＝O)NR⁵-、芳基、杂芳基、芳基脂肪族或杂芳基脂肪族，其中，上面所提到的每一个烷氧基和烷氨基部分可以独立地被一个或多个羟基基团、氨基基团或取代的氨基基团所取代；R³选自氢、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、R^5aR⁵N-、脂肪族、烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、环烷基脂肪族、环烷基烷氧基或杂环基烷氧基；U₁和U₂各自独立地选自CR⁴或N；V选自NR⁵R^5a、OR⁵、脂肪族、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基脂肪族或杂芳基脂肪族；V₁选自O或NR⁵；V₂、V₃和V₄各自独立地选自CR⁴R^4a、NR⁵、CR⁴或N；条件是，其中V₂、V₃和V₄只有一个可以选自NR⁵或N，或V₂和V₃或V₃和V₄可以联合成CR⁴R^4a、NR⁵、O、CR⁴或N的形式，条件是，最终的结构式是化学稳定的结构式；W₁、W₂、W₃和W₄各自独立地选自CR⁴R^4a、NR⁵、CR⁴或N，或W₁和W₂或W₃和W₄可以联合成CR⁴R^4a、NR⁵、O或S的形式；X₁选自(CR⁴R^4a)_m、NR⁵、O、S、S＝O或SO₂；和m是0、1或2；X₂和X₃各自独立地选自O、S或NR⁵；Z选自-NR⁵C(＝O)-(CR⁴R^4a)_p-、-NR⁵C(＝S)-(CR⁴R^4a)_p-、-NR^5a-(CR⁴R^4a)_p-、-NR⁵-(CR⁴R^4a)_pC(＝O)-、-NR⁵-(CR⁴R^4a)_pC(＝S)-、-NR⁵S(＝O)_r-、-NR⁵S(＝O)_r(CR⁴R^4a)_p-、-C(＝O)NR⁵(CR⁴R^4a)_p-或-NR⁵-(CR⁴R^4a)_pS(＝O)_r-，其中p是0、1、2或3；和r是1或2；Z₁和Z₂各自独立地选自NR⁵或CR⁴R^4a；R⁴和R^4a各自独立地选自氢、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、-NR^5aR⁵、烷氧基、环烷基氧基、杂环基烷氧基、脂肪族、卤代脂肪族、羟基脂肪族、氨基脂肪族、烷氧基脂肪族、烷氨基脂肪族、烷硫基脂肪族、芳基脂肪族、杂环基脂肪族、环烷基脂肪族、芳氧基脂肪族、杂环基氧基脂肪族、环烷基氧基脂肪族、芳氨基脂肪族、杂环基氨基脂肪族、环烷基氨基脂肪族、芳基、杂芳基、杂环基或碳环基；其中，当R⁴和R^4a连在同一个碳原子上，R⁴、R^4a和碳原子可以任意地组成取代或非取代的3-8元的碳环或杂环；R⁵和R^5a各自独立地选自氢、R⁶R^6aNC(＝O)-、R⁶OC(＝O)-、R⁶C(＝O)-、R⁶R^6aNS(＝O)-、R⁶OS(＝O)-、R⁶S(＝O)-、R⁶R^6aNSO₂-、R⁶OSO₂-、R⁶SO₂-、脂肪族、卤代脂肪族、羟基脂肪族、氨基脂肪族、烷氧基脂肪族、烷氨基脂肪族、烷硫基脂肪族、芳基脂肪族、杂环基脂肪族、环烷基脂肪族、芳氧基脂肪族、杂环基氧基脂肪族、环烷基氧基脂肪族、芳氨基脂肪族、杂环基氨基脂肪族、环烷基氨基脂肪族、芳基、杂芳基、杂环基或碳环基；当R⁵和R^5a连在同一个氮原子上，R⁵、R^5a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环，包括螺双环和稠合双环；和R⁶和R^6a各自独立地选自H、脂肪族、卤代脂肪族、羟基脂肪族、氨基脂肪族、烷氧基脂肪族、烷氨基脂肪族、烷硫基脂肪族、芳基脂肪族、杂环基脂肪族、环烷基脂肪族、芳氧基脂肪族、杂环基氧基脂肪族、环烷基氧基脂肪族、芳氨基脂肪族、杂环基氨基脂肪族、环烷基氨基脂肪族、芳基、杂芳基、杂环基或碳环基；其中每一个取代基如：R^5aR⁵N-、-C(＝O)NR⁵R^5a、-OC(＝O)NR⁵R^5a、-OC(＝O)OR⁵、-NR⁵C(＝O)NR⁵R^5a、-NR⁵C(＝O)OR^5a、-NR⁵C(＝O)-R^5a、R⁵R^5aN-O₂S-、R⁵O₂S-、R⁵O₂SR^5aN-、OR⁵、NR⁵、CR⁴R^4a、CR⁴、(CR⁴R^4a)_m、-NR⁵C(O)-(CR⁴R^4a)_p-、-NR⁵C(＝S)-(CR⁴R^4a)_p-、-NR^5a-(CR⁴R^4a)_p-、-NR⁵-(CR⁴R^4a)_pC(＝O)-、-NR⁵-(CR⁴R^4a)_pC(＝S)-、-NR⁵S(O)_r-、-NR⁵S(＝O)(CR⁴R^4a)_p-、-C(＝O)NR⁵-(CR⁴R^4a)_p-、-NR⁵-(CR⁴R^4a)_p-S(＝O)_r-、R^5aR⁵N-烷基、R⁵(S＝O)_r-烷基、R⁵R^5aN-(C＝O)-C_1-6烷基、R^5aR⁵N-C_1-6烷氧基、R⁵(S＝O)-烷氧基、R⁵R^5aN-(C＝O)-烷氧基、R⁶R^6aNC(＝O)-、R⁶OC(＝O)-、R⁶C(＝O)-、R⁶R^6aNS(＝O)-、R⁶OS(＝O)-、R⁶S(＝O)-、R⁶R^6aNSO₂-、R⁶OSO₂-、R⁶SO₂-、羟基取代的环丙基烷氧基、R⁵S(＝O)₂O-取代的环丙基烷氧基、R^5aR⁵N-脂肪族、卤代烷基、杂环基烷基、环烷基、环烷基氧基脂肪族、环烷基烷氧基、芳氧基烷基、杂芳氧基脂肪族、脂肪族、烷氧基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、羟基取代的氨基烷氧基、卤代烷氧基、氨基取代的卤代烷氧基、烷氨基卤代烷氧基、羟基取代的卤代烷氧基、烷氨基烷氧基、烷氧基烷氧基、芳基烷氧基、杂环基烷氧基、碳环基烷氧基、杂环基(羟基烷氧基)、碳环基(羟基烷氧基)、芳基(羟基烷氧基)、芳氧基烷氧基、芳氧基、杂环基氧基烷氧基、碳环基氧基烷氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、叠氮基烷氧基、稠合双环基、稠合杂双环基、稠合双环基脂肪族、稠合杂双环基脂肪族、稠合双环基氧基、稠合杂双环基氧基、稠合双环基氨基、稠合杂双环基氨基、稠合双环基氧基烷氧基、稠合杂双环基氧基烷氧基、稠合双环基氨基烷氧基、稠合杂双环基氨基烷氧基、稠合双环基-C(＝O)-、稠合双环基-C(＝O)O-、稠合杂双环基-C(＝O)-、稠合杂双环基-C(＝O)O-、稠合双环基氨基-C(＝O)-、稠合杂双环基氨基-C(＝O)-、稠合双环基-C(＝O)NR⁵-、稠合杂双环基-C(＝O)NR⁵-、螺双环基、螺杂双环基、螺双环基脂肪族、螺杂双环基脂肪族、螺双环基氧基、螺杂双环基氧基、螺双环基氨基、螺杂双环基氨基、螺双环基氧基烷氧基、螺杂双环基氧基烷氧基、螺双环基氨基烷氧基、螺杂双环基氨基烷氧基、螺双环基-C(＝O)-、螺双环基-C(＝O)O-、螺杂双环基-C(＝O)-、螺杂双环基-C(＝O)O-、螺双环基氨基-C(＝O)-、螺杂双环基氨基-C(＝O)-、螺双环基-C(＝O)NR⁵-、或螺杂双环基-C(＝O)NR⁵-、芳基、杂芳基、芳基脂肪族、杂芳基脂肪族、卤代脂肪族、羟基脂肪族、氨基脂肪族、烷氧基脂肪族、烷氨基脂肪族、烷硫基脂肪族、芳基脂肪族、杂环基脂肪族、环烷基脂肪族、芳氧基脂肪族、杂环基氧基脂肪族、环烷基氧基脂肪族、芳氨基脂肪族、杂环基氨基脂肪族、环烷基氨基脂肪族、杂环基和碳环基都可以是独立的取代或非取代的取代基。