作为11β-羟基类固醇脱氢酶1型的调节剂的异噁唑衍生物

摘要

本发明涉及新颖的式(I)的异噁唑化合物，及其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物、几何异构体、互变体、旋光异构体或N-氧化物，它们是11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)调节剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物和这些化合物在制备治疗青光眼的药物中的应用。

主权项

1.式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物、几何异构体、互变体、旋光异构体或N-氧化物，其中：X-Y表示N-O或O-N；R¹独立地选自卤素、氰基、CF₃、OCF₃、C_1-4-烷基、羟基-C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基-C_1-4-烷基和C_1-4-烷氧基；或两个取代基R¹与所连接的碳原子一起形成5-或6-元芳族或非芳族环，其任选包含一个或多个选自O和N的杂原子，且该环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、氰基、CF₃、OCF₃、C_1-4-烷基、羟基-C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基-C_1-4-烷基和C_1-4-烷氧基；R²独立地选自C_1-8-烷基、羟基-C_1-8-烷基、C_1-8-烷氧基-C_1-8-烷基、C_1-8-烷氧基、羟基-C_1-8-烷氧基、C_1-8-烷氧基-C_1-8-烷氧基、C_3-8-环烷基、羟基-C_3-8-环烷基、C_1-8-烷氧基-C_3-8-环烷基、C_3-8-环烷氧基、羟基-C_3-8-环烷氧基和C_1-8-烷氧基-C_3-8-环烷氧基；a是0，1或2；且m和n各独立地是0、1或2；条件是该化合物不选自：·1-[(5-苯基-4-异噁唑基)羰基]-哌啶；·5-苯基-4-(吡咯烷-1-基羰基)异噁唑；·5-(4-氟苯基)-4-(吡咯烷-1-基羰基)异噁唑；·5-(4-氯苯基)-4-(吡咯烷-1-基羰基)异噁唑；·5-(4-溴苯基)-4-(吡咯烷-1-基羰基)异噁唑；·5-(4-甲基苯基)-4-(吡咯烷-1-基羰基)异噁唑；·5-(4-甲氧基苯基)-4-(吡咯烷-1-基羰基)异噁唑；·4-{[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-(4-甲基苯基)异噁唑；·4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-(4-甲基苯基)异噁唑；·4-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-(4-甲基苯基)异噁唑；·5-(2-氯苯基)-4-{[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}异噁唑；·5-(2-氯苯基)-4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-异噁唑；·5-(2-氯苯基)-4-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-异噁唑；·4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]异噁唑；·4-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]异噁唑；·5-(4-氯苯基)-4-{[2-(异丙基)吡咯烷-1-基]羰基}异噁唑；·2-(1-{[5-(4-甲基苯基)异噁唑-4-基]羰基}哌啶-3-基)丙-2-醇；·2-(1-{[5-(2-氯苯基)异噁唑-4-基]羰基}哌啶-3-基)丙-2-醇；·2-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基]异噁唑-4-基}羰基)哌啶-3-基]丙-2-醇；·2-((3R)-1-{[3-(4-甲基苯基)异噁唑-4-基]羰基}哌啶-3-基)丙-2-醇；·2-((3R)-1-{[5-(4-甲基苯基)异噁唑-4-基]羰基}哌啶-3-基)丙-2-醇；·2-((3R)-1-{[3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-4-基]羰基}哌啶-3-基)丙-2-醇；·2-((3R)-1-{[3-(3-氯-4-甲氧基苯基)异噁唑-4-基]羰基}哌啶-3-基)丙-2-醇；·3-(1-{[5-(4-甲基苯基)异噁唑-4-基]羰基}哌啶-3-基)戊-3-醇；·3-(1-{[3-(4-甲基苯基)异噁唑-4-基]羰基}哌啶-3-基)戊-3-醇；·3，5-二甲基-1-{[5-(4-甲基苯基)异噁唑-4-基]羰基}哌啶；·1-{[5-(2-氯苯基)异噁唑-4-基]羰基}-3，5-二甲基哌啶；·3，5-二甲基-1-({5-[4-(三氟甲基)苯基]异噁唑-4-基}羰基)哌啶；·5-乙基-2-甲基-1-{[5-(4-甲基苯基)异噁唑-4-基]羰基}哌啶；·1-{[5-(2-氯苯基)异噁唑-4-基]羰基}-5-乙基-2-甲基哌啶；和·5-乙基-2-甲基-1-({5-[4-(三氟甲基)苯基]异噁唑-4-基}羰基)哌啶。