一种培美曲塞二钠的制备方法

摘要

一种培美曲塞二钠的制备方法，本发明在制备过程中不需要与对甲苯磺酸成盐和/或采用结晶化的方法将产物提纯，而是直接在脱除有机溶剂之后进行水解成盐，省去了现有技术中与对甲苯磺酸成盐和/或采用乙醇结晶化的步骤，有效提高了药品的总收率，达到68～75％；制备过程中，先将肽缩合剂制备出来，使肽缩合剂在有机溶剂中与培美酸充分反应完全成过渡态的酸酯，这样有利于在进一步与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐的反应中有效抑制N-甲基化杂质的产生，避免了现有技术中一锅煮制备过程中N-甲基化杂质含量超过0.1％的弊端，为开拓欧美市场带来了优势，也克服了原料反应不完全导致成本上升的缺陷；本制备方法所得成品的HPLC≥99.8％，单一杂质含量＜0.1％。

主权项

一种培美曲塞二钠的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)在有机溶剂中，加入2‑氯‑4,6‑二甲氧基‑1,3,5‑三嗪与N‑甲基吗啉，20～25℃下反应30～60min，抽滤并用有机溶剂淋洗滤饼，然后干燥得到4‑(4,6‑二甲氧基‑1,3,5‑三嗪‑2‑基)‑4‑甲基吗啉盐酸盐，备用；(2)在有机溶剂中，加入培美酸与4‑(4,6‑二甲氧基‑1,3,5‑三嗪‑2‑基)‑4‑甲基吗啉盐酸盐，0～5℃下反应1～2h；(3)向步骤(2)的反应液中加入L‑谷氨酸二乙酯盐酸盐，升温至20～25℃反应3～5h，然后降温至0～5℃反应1～2h，反应完毕后抽滤，所得滤液依次用有机溶剂与水的混合液、碱液、水洗涤，得到含有产物A的有机层，将该有机层减压蒸馏得到产物A的油状物；(4)将步骤(3)所得产物A的油状物加入有机溶剂中，并向该有机溶剂中加入0.1～2mol/L的氢氧化钠溶液，升温至20～25℃反应3～5h，然后向反应液中滴加0.1～2mol/L的盐酸溶液调节pH值至8.0～9.0；(5)向步骤(4)所得反应液中加入活性炭，20～25℃下保温1～2h，抽滤，所得滤液升温至50～55℃保温30～60min，然后降温至0～5℃保温5～8h，抽滤，所得滤饼于40～45℃下减压干燥12～16h，得到产物培美曲塞二钠。