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一种阿那曲唑关键中间体的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下：(1)溴代反应：本步骤包括两个阶段，第一阶段为溴代反应，第二阶段为母液多溴代产物回收二单溴代产品反应；第一阶段反应过程为：向酯类溶剂中分别加入3,5‑二甲基苯甲酸甲酯(化合物1)、溴代试剂和催化剂，体系于回流温度下反应，反应结束后降温至20～30℃，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液终止反应，乙酸异丙酯萃取，分液，得到的有机相浓缩后，加入重结晶溶剂重结晶得到3，5‑二溴甲基苯甲酸甲酯(化合物2)，纯度为94～98％，收率为50.0～60.0％，重结晶母液浓缩至干，用于第二阶段反应；其中，酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸甲酯；溴代试剂为N‑溴代琥珀酰亚胺或二溴海因；催化剂为偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰；重结晶溶剂为乙酸乙酯、石油醚、环己烷和正庚烷的混合溶剂，或者异丙醇、石油醚、环己烷和正庚烷的混合溶剂；第二阶段反应过程为：向醚类溶剂中加入第一阶段反应浓缩后的重结晶母液(3，5‑二溴甲基苯甲酸甲酯、三溴代产物和四溴代产物的混合物)和还原剂，然后降温至0～10℃，控制在该温度下向体系分批加入碱类试剂，加毕后，回温至20～25℃反应，反应完毕后加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩，加入重结晶溶剂重结晶得到3,5‑二溴甲基苯甲酸甲酯(化合物2)，收率为10～20％,纯度为91.0～97.0％；其中，醚类溶剂为四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4‑二氧六环或环戊基甲醚；还原剂为亚磷酸二乙酯；碱类试剂为三乙胺、二异丙基乙胺或叔丁醇钾；重结晶溶剂为乙酸乙酯、石油醚、环己烷和正庚烷的混合溶剂，或者异丙醇、石油醚、环己烷和正庚烷的混合溶剂；(2)氰基化反应：向有机溶剂和水的混合溶剂中依次加入氰化物、缓冲试剂和3,5‑二溴甲基苯甲酸甲酯(化合物2)，加毕，体系于20～60℃下反应5～20h，然后降温至20～30℃，加入萃取溶剂，静置，分液，得有机相，有机相水洗，浓缩，加入重结晶溶剂，得到3,5‑二氰基甲基苯甲酸甲酯(化合物3)，收率为65～85％，纯度为90.0～98.0％；其中，有机溶剂优选为乙腈，氰化物为氰化钠，缓冲试剂为乙酸甲酯，萃取溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷或1,2‑二氯乙烷；重结晶溶剂为甲基叔丁基醚、异丙醇、石油醚、正庚烷或甲苯中的至少一种；(3)甲基化反应：向无水有机溶剂中加入3,5‑二氰基甲基苯甲酸甲酯(化合物3)和甲基化试剂，体系降温至0～10℃，分批加入碱类试剂，并于该温度下反应，反应结束后加入到缓冲溶液中淬灭反应，有机溶剂萃取，分液，得到的有机相浓缩后加入溶剂进行重结晶，得到2,2'‑[5‑甲酸甲酯基)‑1,3‑亚苯基]双(2‑甲基丙腈)(化合物4)，收率为80.0～95.0％，纯度为92.0～98.0％；其中，有机溶剂为四氢呋喃、1,4‑二氧六环、N,N‑二甲基甲酰胺或N,N‑二甲基乙酰胺；甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯或溴甲烷；碱类试剂为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠；淬灭反应使用的缓冲溶液为饱和氯化铵或10％柠檬酸；萃取使用的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲苯；重结晶溶剂为石油醚、环己烷、正庚烷或正己烷；(4)还原反应：在有机溶剂中加入还原剂和助剂，升温回流1～3h，然后降至室温，加入2,2'‑[5‑甲酸甲酯基)‑1,3‑亚苯基]双(2‑甲基丙腈)(化合物4)，然后升温至回流，反应结束后将反应体系淬灭到弱酸溶液中，加入有机溶剂分液萃取，有机相浓缩后，加入重结晶溶剂进行重结晶，得到2,2'‑[5‑羟甲基)‑1,3‑亚苯基]双(2‑甲基丙腈)(化合物5)，收率为90～95％，纯度为95～99％；其中，反应用有机溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、1,4‑二氧六环、环戊基甲醚、甲醇或乙醇；还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾；助剂可以为氯化锌、氯化镁、氯化钙、溴化锌、三氟化硼、三氯化铝和三甲基氯硅烷；淬灭用的弱酸溶液为饱和氯化铵、10％柠檬酸或10％磷酸二氢钾；重结晶溶剂为石油醚、环己烷、正庚烷或正己烷。 |
