利伐沙班的制备方法

摘要

本发明提供了一种利伐沙班的制备方法，采用4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮和5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺反应得到5-氯噻吩-2-{(R)-2-羟基-3-【4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基氨基】-丙基}酰胺，然后加入N，N′-羰基二咪唑，4-二甲氨基吡啶，开始搅拌，加热反应得到-5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1，3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺。本发明的工艺路线经过条件优化后，反应温和，收率高。

主权项

一种利伐沙班的制备方法，其特征在于，采用4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮和5‑氯‑N‑(2‑环氧乙烷基甲基)‑2‑噻吩甲酰胺反应得到5‑氯噻吩‑2‑{(R)‑2‑羟基‑3‑【4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基氨基】‑丙基}酰胺，然后加入N，N′‑羰基二咪唑，4‑二甲氨基吡啶，开始搅拌，加热反应得到‑5‑氯‑N‑(((5S)‑2‑氧代‑3‑(4‑(3‑氧代吗啉‑4‑基)苯基)‑1，3‑恶唑啉‑5‑基)甲基)噻吩‑2‑甲酰胺，其中4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮的制备包括以下步骤：步骤a，在反应容器内加入溶剂，然后先向容器内加入苯胺，再加入环氧乙烷，在冰浴下搅拌反应，生成苯氨基乙醇；步骤b，将苯氨基乙醇和叔丁醇钾加入反应容器内，然后加入无水四氢呋喃为溶剂，油浴下充分搅拌溶解，然后加入氯乙酸乙酯，继续反应得到4‑苯基‑3‑吗啉酮；步骤c，将4‑苯基‑3‑吗啉酮加入反应容器内，加入浓硫酸，搅拌溶解，然后在冰浴下缓慢加入浓硝酸，浓硫酸和浓硝酸的体积比为25‑30∶1，继续搅拌反应2h，得到4‑(4‑硝基苯基)‑3‑吗啉酮；步骤d，将得到的4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮加入反应容器内，再加入钯碳，然后加入溶剂无水乙醇，用氢气置换容器内的空气三次后，油浴加热，搅拌反应3h，得到利伐沙班中间体4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮。