基于分子描述符的蛋白质-配体亲和力预测方法

摘要

基于分子描述符的蛋白质-配体亲和力预测方法。构建完善而系统的分子描述符反映蛋白质-配体亲和力，采用支持向量回归的方法建立描述符与亲和力的关系。步骤是：a、训练集的准备：准备大量同时包含蛋白质-配体复合物晶体结构及其亲和力数据。b、分子描述符的构建与计算：构建50种九类不同的分子描述符，计算出训练集中所有复合物描述符的具体值。c、回归模型的建立；采用支持向量回归方法拟合描述符与亲和力之间的关系，引入共轭梯度法来优化其惩罚因子C和核函数参数。d、组建新型的打分函数，用于预测复合物的亲和力。本发明具有预测能力强、靶点依赖性小、对同系物敏感性高等优点。

主权项

一种基于分子描述符的蛋白质‑配体亲和力预测方法，其特征在于：收集大量的多样化的蛋白质‑配体复合物晶体结构及其结合亲和力数据，构建完善而系统的分子描述符藉以全面反映蛋白质‑配体亲和力，并采用支持向量回归的方法建立分子描述符与亲和力的关系，从而用于预测给定复合物的亲和力，包括如下四个步骤：(1)训练集的准备：训练集的准备采用同时包含复合物及其亲和力的数据，每个复合物中蛋白质结构和小分子配体结构分别保存在同一个文件夹，蛋白质结构以PDB格式保存，而配体以Mol2格式保存；(2)分子描述符的分类构建与计算；构建若干蛋白质‑配体相互作用相关的分子描述符，这些描述符分别属于九种不同的类型：范德华相互作用、静电相互作用、氢键相互作用、π键相互作用、金属键相互作用、去溶剂效应、熵效应、表面匹配和形状匹配，不同类型的分子描述符对应不同的计算公式或计算方法，描述符的计算通过编写程序完成；(3)回归模型的建立；采用支持向量回归方法来拟合描述符与亲和力之间的关系，即建立回归模型；在回归模型建立过程中，引入共轭梯度法来优化惩罚因子C和核函数参数γ的值；(4)在描述符计算和回归模型的基础之上，组建新型的打分函数，预测复合物的亲和力；在步骤(1)训练集的准备中，训练集总共包含2278个复合物结构及其亲和力数据；在步骤(2)分子描述符的分类构建与计算中，构建50种蛋白质‑配体相互作用相关的分子描述符，描述符的计算程序如下：1)读入训练集复合物名单，并依次调用复合物；2)分别读入复合物中蛋白质结构和小分子配体结构；3)调用力场参数文件，并为蛋白质结构和配体结构赋力场参数；4)定义蛋白质结构活性中心和网格；5)计算出50种与蛋白质‑配体相互作用的分子描述符；6)若训练集复合物名单未循环完毕，则返回1)；7)输出训练集所有复合物对应的50种描述符具体值；在步骤(3)回归模型的建立中，引入共轭梯度法优化惩罚因子C和核函数参数γ的值的程序是：1)将训练集中复合物的亲和力实验值与对应的50种描述符值作为输入文件；2)重新标度描述符值至‑1到+1这个区间；3)初始化惩罚因子C和核函数参数γ的值；4)调用支持向量回归SVR程序，得到一组亲和力预测值；5)计算训练集中复合物的亲和力实验值与预测值之间的相关系数；6)根据相关系数值，通过共轭梯度法优化惩罚因子C和核函数参数γ的值，得到一组新的C和γ值，返回5)；7)符合条件时，循环终止；8)输出最优的回归模型；在步骤(4)组建新型的打分函数，预测复合物的亲和力的程序如下：1)分别读入给定复合物中蛋白质结构和小分子配体结构；2)调用力场参数文件，并为蛋白质结构和小分子配体结构赋力场参数；3)定义蛋白质结构活性中心和网格；4)计算出50种与蛋白质‑配体相互作用的分子描述符，5)将描述符值重新标度至‑1到+1这个区间；6)输入最佳惩罚因子C和核函数参数γ的值，并读入最佳回归模型；7)调用支持向量回归SVR程序；8)输出给定复合物亲和力的预测值。