高纯度2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法

摘要

本发明提供了一种高纯度2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法，以对氰基苯酚、硫代乙酰胺为起始原料，经硫酰化反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺（II），反应产物不分离直接进行噻唑化反应，分离得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯（III）；将式（III）化合物经甲酰化反应得2-(3-甲醛基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯（IV），反应产物不分离直接进行异丁基化反应，得到式（I）的2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯产品，纯度≥99%，含量≥99%。本发明优化了生产工艺，从而使得到的产品质量大大提高，并且收率高。

主权项

一种高纯度的2‑(3‑醛基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯的合成方法，其特征在于所述方法以对氰基苯酚和硫代乙酰胺为起始原料，经硫酰化反应得式(II)化合物，反应产物不分离直接噻唑化反应，分离得到式(III)噻唑化衍生物；再将分离得到的式(III)化合物经甲酰化反应得式(IV)化合物，反应产物不分离直接异丁基化反应，得到式(I)的2‑(3‑醛基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯产品，纯度≥99％，含量≥99％，具体包括如下步骤：(1)硫酰化反应：以氰基苯酚为起始原料，与硫代乙酰胺进行硫酰化反应，在无水磷酸体系中反应，反应温度40‑80℃，反应时间2‑8小时，制得含4‑羟基硫代苯甲酰胺(式II)的反应产物，其中硫代乙酰胺：对氰基苯酚的摩尔比为1.1～4.2：1；(2)噻唑化反应：上述含4‑羟基硫代苯甲酰胺的反应产物，不经过反应产物分离，直接加入有机溶剂醇类稀释反应体系，然后滴加2‑氯乙酰乙酸乙酯进行噻唑化反应，反应温度30‑80℃，反应时间3‑6小时，反应产物加水析晶，冷却，过滤，用冰乙醇漂洗，得到2‑(4‑羟基苯基)‑4‑甲基‑5‑噻唑甲酸乙酯(式III)；由于硫酰化反应未分离直接进行噻唑化反应，通过控制2‑氯乙酰乙酸乙酯和起始物质的摩尔比来确定投料量，2‑氯乙酰乙酸乙酯：对氰基苯酚的摩尔比为1.1～3.5：1；(3)甲酰化反应：以多聚磷酸加硫酸或磷酸做为反应溶剂，在反应溶剂体系中加入六次甲基四胺，及步骤(2)分离得到的中间体2‑(4‑羟基苯基)‑4‑甲基‑5‑噻唑甲酸 乙酯(式III)，进行甲酰化反应，反应温度60‑120℃，反应时间3‑10小时，反应产物用水加有机酯类萃取，有机层浓缩至干，得到含2‑(3‑甲醛基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基‑5‑噻唑甲酸乙酯(式IV)的反应物料，不分离，直接用于下一步反应；其中六次甲基四胺：(2‑(4‑羟基苯基)‑4‑甲基‑5‑噻唑甲酸乙酯)(式III)的摩尔比为1.1～3.5：1。(4)异丁基化反应：以DMF或DMSO作为溶剂，将上述含式(IV)化合物的反应物料溶清，加入中和剂，再滴加溴代异丁烷，进行异丁基化反应，反应时间3‑10小时，反应温度60‑115℃，反应结束后，加水析出，降温，过滤，离心，漂洗，得到2‑(3‑醛基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯(式I)；由于步骤(3)反应产物不分离，直接进行下一步异丁基化反应，因此，控制溴代异丁烷和起始物质(式III)的摩尔比，溴代异丁烷：2‑(4‑羟基苯基)‑4‑甲基‑5‑噻唑甲酸乙酯的的摩尔比为1.1～4.5：1。