罗氟司特中间体及罗氟司特的制备方法

摘要

本发明公开了一种罗氟司特中间体及罗氟司特的制备方法。首先，以3-二氟甲氧基-4羟基苯甲醛(RM1)为原料，与溴甲基环丙烷(RM2)经过缩合反应得到罗氟司特I级中间体；然后以罗氟司特I级中间体为原料，与氨基磺酸、亚氯酸钠经过加成反应得到罗氟司特II级中间体；再以罗氟司特II级中间体为原料，首先与氯化亚砜进行酰氯反应，再与3-氨基-2,4-二氯吡啶(RM3)进行酰化反应得到罗氟司特粗品，罗氟司特粗品再经纯化得到罗氟司特精品。作为重要中间体的罗氟司特I级中间体、罗氟司特II级中间体分别制备，这样不仅简化了工艺流程，还进一步降低了工作人员的掌控难度，提高了工作效率。

主权项

一种罗氟司特I级中间体的制备方法，其特征在于步骤如下：向盛有3‑二氟甲氧基‑4羟基苯甲醛的反应器中加入溶剂N,N‑二甲基甲酰胺，搅拌均匀后，在35～40℃的水浴条件下加入催化剂碳酸钾和溴甲基环丙烷，之后升温至60～65℃进行缩合反应；反应结束后通过冰水浴冷却降温至5～15℃，滴加纯水，搅拌至浑浊混悬状态后静置分层，分离出有机相，之后向水层中加入异丙醚萃取，萃取出的有机相与分离出的有机相合并后用纯水清洗至少三次；再用饱和食盐水洗涤至少一次，之后用硫酸镁干燥至异丙醚溶液不浑浊及表面无水珠，最后减压浓缩至无异丙醚味，得浅黄色至褐色油状物即罗氟司特I级中间体；所述3‑二氟甲氧基‑4羟基苯甲醛、溴甲基环丙烷和催化剂的质量比为10:2.5:1；所述溶剂N,N‑二甲基甲酰胺用于使3‑二氟甲氧基‑4羟基苯甲醛溶解完全。