包含核苷酸类似物的治疗性寡核苷酸

摘要

本文公开了双链RNA核酸分子，其包括至少一个吡唑并三嗪核苷酸类似物且已被修饰来展现以下一者：相较于未修饰或类似修饰的dsRNA时的中靶活性增加、靶标特异性增加、核酸酶稳定性增强、脱靶活性降低和/或免疫原性降低；包含所述分子的药物组合物及其在疗法中的使用方法。

主权项

一种具有以下一般性结构A1的双链核酸分子：(A1)  5’ (N)x‑Z 3’(反义链)3’ Z’‑(N’)y‑z” 5’(正义链)其中N和N’各自是未修饰核糖核苷酸、修饰的核糖核苷酸或非常规部分，且N或N’的至少一者包括吡唑并三嗪(PT)核苷酸类似物；其中(N)x和(N’)y各自是其中各连续N或N’是通过共价键接合于下一N或N’的寡核苷酸；其中Z和Z’各自独立地存在或不存在，但如果存在，那么独立地包括在它所存在于其中的链的3’末端共价连接的1‑5个连续核苷酸、PT核苷酸类似物或非核苷酸部分或其组合、或维生素或药物部分；其中z”可存在或不存在，但如果存在，那么是在(N’)y的5’末端共价连接的加帽部分；其中x和y各自独立地是在15与40之间的整数；且其中(N’)y的序列互补于(N)x的序列且其中(N)x的至少一部分序列互补于靶标RNA中的连续序列；前提是并非各N和N’都是脱氧核糖核苷酸。