作为SYK酪氨酸激酶抑制剂和GCN2丝氨酸激酶抑制剂的8-取代2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡嗪

摘要

式I的化合物为Syk的抑制剂，并且尤其可用于治疗癌症、类风湿性关节炎和/或系统狼疮，其中R¹、R²和R⁴具有在权利要求1中指示的含义。

主权项

式I的化合物和它们的药学上可接受的溶剂合物、盐、互变异构体和立体异构体，包括它们按所有比率的混合物，R¹表示Ar¹、Carb、Het¹或H，R²表示Ar²、Carb、Cyc、Het²、NR³(CH₂)_nHet²、NR³Cyc、N(R³)₂、NR³(CH₂)_pN(R³)₂、NR³(CH₂)_pNR³COA、NR³SO₂A、NR³SO₂Ar³、NR³SO₂Het³、O(CH₂)_nHet³或NR³Ar³，Ar¹表示苯基，其被以下单取代、二取代或三取代：A、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nHet³、CN、SO₂NH₂、SO₂CH₃、SOCH₃、Cyc、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA、(CH₂)_nNA₂和/或(CH₂)_nSO₃H，Ar²表示苯基或联苯基，其未被取代或被以下单取代、二取代或三取代：Hal、CN、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA、NHSO₂A、(CH₂)_nHet³、[C(R³)₂]_nNH₂、[C(R³)₂]_nNHA、[C(R³)₂]_nNA₂、SO₂CH₃、SO₂NH₂和/或COHet³，Het¹表示吡啶基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基、苯并[1,4]噁嗪基、1,3‑或2,3‑二氢‑吲哚基、苯并噻二唑基、1,2,3,4‑四氢‑喹啉基、螺(环丁‑1,3'‑吲哚基)、螺(环丁‑1,3'‑二氢吲哚基)、1,4‑二氢‑苯并[d][1,3]噁嗪基、3,4‑二氢‑1H‑喹啉基、3,4‑二氢‑1H‑喹唑啉基(quinozalinyl)、苯并二氢吡喃基、[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶基、1,2,3,4‑四氢‑喹喔啉基或2,3‑二氢‑1H‑2l6‑苯并[c]异噻唑基，各自未被取代或被以下单取代、二取代、三取代或四取代：A、OH、OA、SO₂NH₂、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA、(CH₂)_nNA₂、Hal和/或=O，Het²表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、四氢吡喃基、吡唑基、吲唑基、氮杂环丁烷基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶并[2,3‑b]吡嗪基、2‑氧杂‑6‑氮杂‑螺[3,4]辛基、2,5‑二氮杂‑双环[2.2.1]庚基、1,4‑二氧杂‑7‑氮杂‑螺[4.4]壬基、7,8‑二氢‑5H‑吡啶并[4,3‑d]嘧啶基、1,3,7‑三氮杂‑螺[4.5]‑癸基、2,5,7‑三氮杂‑螺[3.4]辛基、1,3,7‑三氮杂‑螺[4.4]壬基、2‑氧杂‑6‑氮杂‑螺[3.3]庚基、2‑氧杂‑6‑氮杂‑螺[3.5]壬基、2,7‑二氮杂‑螺[4.4]壬基、2,8‑二氮杂‑螺[4.5]癸基、3‑氧杂‑8‑氮杂‑双环[3.2.1]辛基、1,4,6,7‑四氢‑咪唑并[4,5‑c]吡啶基、4,5,6,7‑四氢‑吡唑并[1,5‑a]吡嗪基、1,2,3,4‑四氢‑喹啉基、喹啉基、吲唑基、二氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、2‑氧杂‑3,9‑二氮杂‑螺[5.5]十一碳烯基、三唑基、8‑氧杂‑3‑氮杂‑双环[3.2.1]辛基、1,3,8‑三氮杂‑螺[4.5]癸烯基、1‑氧杂‑3,7‑或3,8‑二氮杂‑螺[4.5]癸基、1,3,8‑三氮杂‑螺[4.5]癸基、4,6‑二氢‑1H‑吡咯并[3,4‑c]吡唑基、六氢‑吡嗪并[1,2‑a]吡嗪基、四氢‑苯并[b]氮杂环庚烷基、2,3‑二氢‑苯并[1,4]二氧杂环己烯基、2,3‑二氢‑吲哚基、吲哚基、8‑氮杂‑双环[3.2.1]辛基、3,4‑二氢‑2H‑喹啉基、3,4‑二氢‑2H‑吡喃并[2,3‑b]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪基、螺[吲哚‑3,3'‑吡咯烷基]、6‑氧杂‑2,9‑二氮杂‑螺[4,5]癸基、四氢‑吡咯并[3,4‑c]吡咯基、1,8‑二氮杂‑螺[4.5]癸基、1,2,3,4‑四氢‑异喹啉基、6,7‑二氢‑4H‑吡唑并[5,1‑c][1,4]噁嗪基、1‑氮杂‑双环[2.2.2]辛基、八氢‑异喹啉基或3,4‑二氢‑2H‑吡啶并[3,2‑b][1,4]噁嗪基，各自未被取代或被以下单取代、二取代或三取代：Hal、A、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nNHA、(CH₂)_nNA₂、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOA、(CH₂)_nAr³、(CH₂)_nHet³、SO₂A、SO₂A、NHCOA、NACOA、NHSO₂A、NASO₂A、COOA、CONH₂、COA、CONHA、COOH、SO₂NH₂、SO₂NHA、SO₂NA₂、(CH₂)_nOCHO、NH(CH₂)_nHet³、CN和/或=O，Het³表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、咪唑烷基、四氢‑吡喃基、咪唑基或二氢吲哚基，各自未被取代或被A和/或=O单取代、二取代或三取代，R³表示H或具有1、2、3或4个C原子的烷基，A表示具有1‑10个C原子的非支化或支化的烷基，其中1‑7个H原子可被F代替和/或其中一个或两个非相邻的CH₂基团可被O和/或NH代替，或者具有3‑7个C原子的环状烷基，Cyc表示具有3‑7个C原子的环状烷基，其未被取代或被NH₂、CN、CONH₂或OH单取代，Ar³表示苯基，其未被取代或被以下单取代或二取代：F、A、CN、NH₂、NHA、NA₂和/或CONH₂，Carb表示茚满基或5,6,7,8‑四氢‑萘基，其未被取代或被A单取代、二取代、三取代或四取代，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4，p表示1、2、3或4。