抑制EGFR导致的癌症中细胞增殖的方法

摘要

本发明涉及通过给予患者式(I)化合物治疗具有EGFR导致的癌症的患者的方法，所述癌症是或已成为酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼和吉非替尼难治的。本发明还涉及治疗具有本文鉴定的EGFR突变的EGFR导致的癌症。

主权项

1.一种用于治疗受试者中EGFR导致的癌症的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：其中R^d为H、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或卤素；且R^e为H或NH₂；或R^d和R^e与它们所连接的嘧啶环原子一起，形成含1、2或3个独立地选自N、S和O的杂原子的5-或6-元环，其中所述5-或6-元环被R^h取代；R^h为H、C_1-4烷基或卤素；R^a2为H、C_1-6烷氧基、C_3-6烯基氧基或C_3-6环烷基氧基；R^g为-P(O)(R^3A)(R^3B)、-S(O)N(R^3C)(R^3D)、-S(O)₂R^3E、-OC(O)N(R^3F)(R^3G)、-NR^3HC(O)OR^3I、含1、2、3或4个N原子的5或6元杂环，或与R^g2结合形成5-至7-元杂环，其中每个R^3A、R^3B、R^3C、R^3D、R^3E、R^3F、R^3G、R^3H和R^3I独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基和杂烷基，或R^3A和R^3B，或R^3C和R^3D，或R^3F和R^3G，与它们所连接的原子一起，结合形成未取代的或取代的5-或6-元杂环；R^g2为H、F、C_1-4烷基，或R^g2和R^g与它们所连接的原子一起形成含1-3个独立地选自P、N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环，所述杂环为未取代的或取代的；R^g1为H、F或者含1或2个N原子的5或6元杂环，所述杂环为未取代的或取代的；R^b2为H、F或者含1、2或3个N或O原子的5或6元杂环，所述杂环为未取代的或取代的；R^b4为H、F、C_1-6烷氧基、C_3-6烯基氧基或C_3-6环烷基氧基、-OC(O)N(R^5A)(R^5B)、-NR^5CC(O)OR^5D；含1、2或3个N或O原子的5或6元杂环，所述杂环为未取代的或取代的，或R^b4和R^a1与它们所连接的原子一起形成含1、2或3个N或O原子的6元杂环，所述杂环为未取代的或取代的；每个R^5A、R^5B、R^5C和R^5D独立地选自H、烷基、烯基、炔基和杂烷基，或R^5A和R^5B与它们所连接的原子一起，结合形成5-或6-元杂环，所述杂环为未取代的或取代的；R^a1与R^b4结合形成6元杂环，或者R^a1为H、卤素、-CN、-NO₂、-R¹、-OR²、-O-NR¹R²、-NR¹R²、-NR¹-NR¹R²、-NR¹-OR²、-C(O)YR²、-OC(O)YR²、-NR¹C(O)YR²、-SC(O)YR²、-NR¹C(=S)YR²、-OC(=S)YR²、-C(=S)YR²、-YC(=NR¹)YR²、-YC(=N-OR¹)YR²、-YC(=N-NR¹R²)YR²、-YP(=O)(YR¹)(YR²)、-NR¹SO₂R²、-S(O)_rR²、-SO₂NR¹R²、-NR¹SO₂NR¹R²或每个Y独立地为键、-O-、-S-或-NR¹-；每次出现时，R¹和R²独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基；每个X₁和X₂独立地为CH或N；和R⁴为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基。